欧宝体育app登录:打针剂无菌确保工艺研讨和验证

　　1、在产品质量安稳的条件下，均能满意121℃，8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先挑选呢？

　　答：不考虑产品理化质量安稳性，理论上这两种条件到达的F0值简直持平，无所谓优选哪个。但实践出产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的状况，灭菌器内不同部位的产品实践取得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差异等。应该挑选热散布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。

　　答：同种类10ml、20ml打针剂，能够采纳相同的灭菌办法，但应进行热穿透实验，查询不同体积样品的热穿透是否有共同，一起考虑选用的灭菌办法应能确保大体积产品的无菌确保水平。

　　3、挑选最高无菌确保水平的灭菌工艺，或许会与产品的质量，如有关物质、安稳性等方面有抵触，怎么平衡这一对立？其他，国外上市的是粉针剂，国内申报时是否还需求进行灭菌工艺的挑选研讨？

　　答：实践上，在进行灭菌工艺挑选研讨进程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量改变的研讨，挑选灭菌工艺的进程也是平衡无菌确保水平缓（样品质量）理化目标的进程，在产品有临床需求的状况下，灭菌工艺的挑选应以其自身能到达的最高无菌确保水平为准则。对国外上市的粉针剂，国内申报时也应对其选用粉针剂型进行研讨，如主药确系对热、对水分不安稳，则能够选用与国外相同的粉针剂；假如主药不是对热、对水分不安稳，则应依据主药的性质挑选无菌确保水平高的剂型。

　　4、终究灭菌工艺的挑选准则是首选F0≥12，而不是F0≥8；仍是只需到达F0≥8即可？

　　答：不必定，要依据产品的安稳性承认，假如选用更高温度和更短的时刻能满意残存概率法时，或许比较低温度，更长时刻的灭菌条件对产品更有利。假如产品不能耐受121℃的高温，则能够下降温度，并确保微生物的残存概率小于10-6。

　　6、对热不安稳药品（如蛋白质类、生物制品等），应该直接进行无菌出产工艺的验证。

　　答：对热不安稳药品（如蛋白质类、生物制品等），首要应对选用的无菌工艺进行研讨，是选用除菌过滤+无菌出产工艺，仍是选用无菌拼装工艺；然后再对无菌工艺进行验证。

　　7、是否在产品注册申报时就已形本钱产品的完好的工艺规程中规则的各项参数的验证？

　　答：药品注册管理办法规则，请求人在申报“药品注册请求表”后，经药品审评中心审评契合规则的，告诉请求人向药品认证管理中心请求出产现场查看，现场查看意图是承认核定出产工艺的可行性，一起抽取1批样品，并规则样品的出产应当契合GMP要求。由此可见，申报产品注册时，应对用于正式上市产品出产的工艺有了满意的知道。这种知道是树立在产品和工艺开发，扩产、设备和体系的验证以及验证批的出产整个进程上的。验证批的意图是要证明在规则的工艺参数的范围内，工艺进程能一直出产出合格的产品来。因而，在进行验证批出产前，应已充沛了解并能操控工艺中各种要害的可变要素。

　　8、在进行灭菌工艺验证时，一般会放置一个校验的探头在灭菌柜操控探头周围，这两者之间的温度差异有什么要求？是否应按校样规范，只答应±0.5℃的误差？

　　a：灭菌器自带的独立的记载探头与监控探头就应完结满意的验证数据，然后对存在的误差作批改；

　　c：验证自身的作用之一是对灭菌器自带的监控探头和记载探头进行批改，以便正常运用时到达较为准确的温度值。

　　9、假如出产的产品被抽检“无菌不合格”，而无菌查看又不能随意复试，但对自己的产品质量肯定有决心（比方已经过无菌工艺验证，出产进程中也无误差），该怎么办。由于无菌查看中所触及的相关要素也许多，也会影响抽验单位检测成果的可信度、准确度，但无菌查验又不能要求复检。

　　答：药品管理法第六十七条规则，当事人对药品查验安排的查验成果有贰言的，能够自收到药品查验成果之日起七日内向原药品查验安排或许上一级药品监督管理部门设置或许承认的药品查验安排请求复验，也能够直接向国务院药品监督管理部门设置或许承认的药品查验安排请求复验。但关于无菌查验而言，复验的含义不大。

　　10、在同一条大容量打针剂出产线上，假如有一台灭菌柜，需求进行多个规范产品（如250ml,100ml）以及不同灭菌参数产品（比方灭菌温度和时刻不同）的灭菌，那么在进行验证和再验证的进程中，怎么进行热散布以及热穿透的验证规划？是否各种规范、各种灭菌条件均需别离进行验证？

　　答：一般来说，各种规范、各种灭菌条件均需别离进行验证。不同规范混合装载的灭菌，除非能够承认许多的相关内容，不然不引荐运用。

　　11、在对湿热灭菌器进行验证或再验证进程中，进行热散布、热穿透的验证时，假如柜内设置12个或16个热电偶进行温度测验时，找到的冷点在3次验证中或许不同，假如呈现这种状况该怎么处理？

　　答：一般来说，空载热散布的冷点应该是在承认的方位周围，不然就或许是设备、压力、空气置换不完全、蒸汽质量等原因引起。关于装载热穿透，大容量打针剂（LVP，100ml）冷点坐落产品的几许中心和沿纵轴坐落产品的底部，但需求验证承认。冷点的定位在小容量打针剂中并不典型，由于溶液加热的速率简直与灭菌器相同。还有，容器的方向也会影响冷点的方位，当容器旋转或翻转时，或许不存在可辨其他冷点。假如装载不变，容量相同，蒸汽穿透不存在隔绝等，冷点依然无法重现，则应查看设备、工艺、压力、蒸汽质量等方面或许存在的不承认性。

　　答：两项实验都是丈量灭菌腔室的温度散布状况，还不反映产品内的温度和热效益的状况，还不能直接反映产品的灭菌作用。但腔室状况明显会影响产品内的状况。验证中顺次进行空载热散布、满载热散布、产品热穿透实验。选用这种实验的首要意图是用尽量少的实验次数，尽或许地提醒客观状况。前道实验的成果为后道实验供给信息。

　　14、如验证时的装载办法为半载或满载，在今后出产中处于满载和半载之间的是否需求验证？

　　答：关于处于满载和半载之间的装载办法，主张运用模仿产品填充使其到达满载，然后确保出产时的装载办法与验证时共同。

　　答：热穿透实验的意图是承认灭菌室装载中的“最冷点”，并承认该点在预订的灭菌程序中取得充沛的无菌确保值，即菌种残余量≤10-6及各检测点温度与灭菌室内均匀温度的差值≤2.5℃。关于或许影响灭菌作用的操作状况的改变应做相应的验证，承认操作办法。例如：当在每个灭菌盘上添加不锈钢盖后，实践产品（溶液）内部的升温时刻要比不加盖时慢2分钟，因而要在灭菌程序设守时添加2分钟的时刻。热电偶的放置与满载热散布实验规程共同，将规范热电偶放在灭菌溶液中心部位。

　　答：热穿透实验中的模仿样品是指热穿透功能与实在样品共同的样品，不是实验室小批量样品。

　　答：微生物应战实验的生物指示剂的种类及挑选能够参阅我国药典2005年版二部附录169灭菌法。

　　19.产品的微生物极限检测成果为0CFU，没有发现耐热微生物，那么验证进程中能否选用D值稍低的枯草芽孢杆菌作为生物指示剂进行验证？

　　答：(1)、微生物极限的检测成果和挑选D值稍低的枯草芽孢杆菌作为生物指示剂之间不存在因果联系。

　　(2)、依据发问者的问题，能够以为其选用的是残存概率法的灭菌工艺。关于残存概率法的灭菌工艺能够挑选生物指示剂进行残存概率测验，只是是由于产品或包装自身不能接受过度杀灭，然后挑选比较严厉的进程操控，加上产品的初始菌数量操控，或许再加上除菌过滤工艺等等，然后挑选生物指示剂进行灵敏度测验，测出均匀含菌量N0，再进行不少于4个梯度菌量、满意批次、数量的产品的灭菌前后微生物极限测验（若必需，对不同灭菌时刻也要进行测验），寻觅并得到大于下降6个对数等级的状况参数，在满意F0值在8~12之间的条件下，然后推算出D值。

　　答：微生物污染水平一般选用滤膜过滤法截留微生物，再将滤膜转移到固体培育基外表，培育并作微生物计数。应留意过滤的体积、截留微生物的数量，确保满意的检出率（足量的过滤量）和可计数性（截留的微生物太多就无法计数了）。每批产品都进行的耐热性测验并非D值测验，而是所谓欢腾实验－一种定性实验。将截留了微生物的滤膜放入装有同种产品药液的试管中，进行水浴煮沸15分钟或更长时刻，对该药液进行无菌查看，如阴性则经过，呈阳性，阐明污染菌是耐热菌，则需求进一步测D值。99%以上的检品对错耐热菌。D值测定适当杂乱，请参阅《药品出产验证攻略》（蓝皮书，国家药监局编）第三篇第三章榜首节，有具体介绍。

　　答：芽孢接种量的核算：Ni＝10Do(lgNo+6)/Di 其间Ni为生物指示剂耐热孢子接种数量 No为预订产品中灭菌前污染微生物的极限 Do为污染微生物答应的最大D值 Di为生物指示剂耐热孢子在产品中的D值

　　22、关于挑选残存概率法终究灭菌的产品，假如灭菌前每批检测微生物极限，而微生物极限检测时刻为72小时，而实践接连出产的出产周期远远短于72小时，其检测成果仅是对灭菌后产品无菌确保水平的参阅吗？

　　答：明显灭菌前微生物含量查看的成果远远滞后于出产进程，其意图不是用于对当批产品的中心操控。该查看的含义首要有两项：榜首，用于点评该批产品的无菌确保水平；第二，长时刻积累了多批灭菌前微生物含量的数据后，能够对出产体系在灭菌前的各工艺进程的微生物污染状况作全体的点评，然后指示该出产体系是否有用地将微生物污染操控在很好的水平，是否需求进行改善等。

　　23、请问微生物种类、数量研讨的办法？所需的设备？假如选用残存概率法，是否在出产进程中有必要对微生物水平进行测定，假如引进将添加多少本钱？作为大输液出产企业，选用残存概率法，是否要树立专门的微生物实验室检测灭菌前药液微生物污染水平？

　　答：微生物污染的程度－即数量的查看能够依照药典收载的微生物极限查看办法进行；微生物的种类即辨别能够从以下几方面顺次打开：

　　选用残存概率法时，应该检测产品灭菌前微生物污染水平，包含污染菌的煮沸实验（如100℃，15分钟）和微生物计数。打针剂出产企业，微生物实验室是必不可少的，其根本功能应包含原辅料的微生物极限查看，产品灭菌前微生物污染量查看，产品无菌查看，细菌内毒素查看，出产环境动态查看（空气微粒、浮游菌和沉降菌计数）。有条件的实验室还可展开以下作业：微生物的辨别实验（主张企业集团的中心实验室展开API断定），生物指示剂的标定（即D值测定，主张企业集团中心实验室展开该项作业）。

　　24. 关于过度杀灭法是否需求进行灭菌工艺验证？残存概率法的产品研制工艺研讨与实践出产中验证有何差异？

　　答：当然需求验证，欧盟CGMP附录第83条: 一切的灭菌工艺都应验证。残存概率法是灭菌工艺的规划，自身就需求验证承认。

　　答：过度杀灭法的内在是产品中的微生物下降12个对数，微生物应战实验是证明微生物的残存概率不大于10-6，故过度杀灭法能够不进行微生物应战实验。

　　26、终究灭菌产品是否每个请求注册的种类都要独自进行设备验证？是否能够只进行一次设备验证，其它种类能够通用？设备验证材料是否可不附在种类验证材猜中，只作为存档备检？

　　答：终究灭菌产品不必定每个请求注册的种类都要独自进行设备验证，假如注册种类选用相同的或更低的灭菌条件，能够只进行较高温度灭菌条件下的设备验证；针对种类灭菌条件的设备验证材料也应附在种类的验证材猜中。

　　27、非溶液剂型、半固体或粉针剂的灭菌工艺能够核算出类似于F0值的数值吗？能够核算出SAL吗？具体规则是多少？

　　答：非溶液剂型、半固体或粉针剂的灭菌工艺不能够核算出F0值，但能够核算出SAL，具体可参阅欧盟灭菌工艺挑选的决策树。

　　28、关于培育基灌装实验，是针对出产线验证的，仍是针对申报产品进行（每个产品都要灌装三批验证），请问：

　　答：（1）培育基模仿灌装实验应依据产品、包装规范、包装办法的不同而别离进行。例如，假如产品是粉针剂，则培育基模仿灌装实验一般会先灌装液体培育基，然后再灌装模仿产品的无菌粉末（如PEG无菌粉）；假如无菌打针液或冻干粉针剂，则只需灌装液体培育基即可；假如包装的规范有2ml、5ml、10ml几种，则即便是同一种产品也需求别离进行各自规范的培育基模仿灌装实验；假如包装的办法有西林瓶或许其他办法（如预充式打针器、安瓿），因选用不同出产线需求别离进行培育基模仿灌装实验。在具体作业中，考虑到培育基模仿灌装实验实践上是对整个出产线的体系验证，包含出产设备、环境和人员操作等，所以，假如进行培育基模仿灌装实验选用最差条件，即瓶子最大，灌装速度最慢，人员最多，时刻善于正常出产的时刻等，则也能够不用进行每个产品、每个规范的培育基模仿灌装实验；假如不是最差条件，则应依据产品、包装规范、包装办法的不同别离进行。

　　（2）一般选用广谱的培育基，能促进革兰氏阳性、阴性、酵母菌和霉菌的成长，如大豆胰蛋白胨培育基，厌氧培育基只在特别状况下运用。

　　（3）只要在初次验证时，每种规范需求接连成功进行3次培育基模仿灌装实验，今后每年进行2次，每次进行1批次培育基模仿灌装实验即可。

　　29、培育基灌装实验中，培育基灭菌后、灌装前，再经滤膜除菌过滤，以查询滤器在消毒装置进程中的无菌作用，是否可行？

　　答：培育基灌装实验是对包含无菌过滤在内的一切进程的无菌性确保程度的查询，引荐制造培育基后直接用于无菌过滤及随后的灌装进程，实践操作中要留意防止不溶性颗粒阻塞滤器。

　　答：关于某个产品的年度再验证，一般的做法是每年进行两次培育基灌装实验，每次一批。

　　31、我国药典2005年版无菌培育时刻已变为14天，培育基模仿灌装后在两个温度的培育实验是否也需延伸？

　　答：总培育时刻不得少于14天，能够分红两个温度（22.5度和32.5度）各培育至少7天，也能够一个温度（22.5度）直接培育。

　　32、培育基灌装实验合格规范相信限为95%，染菌概率0.1%，请具体解释一下运用哪个核算办法，怎么核算查表得出。

　　答：有关核算公式的具体阐明，可参照国家食品药品监督管理局药品安全监管司和药品认证管理中心安排编写的《药品出产验证攻略（2003）》（化学工业出版社）一书第258页。

　　有两种核算办法。一种是选用泊松散布的近似值核算公式，即 P（X0）=1－e-Np0.95 其间，P为相信限，N为模仿分装瓶数或批量，p＝0.1％（污染概率）

　　另一种核算办法是更为准确的二项式核算公式，即 P(X0)=1－（1－X）N 其间，P为相信限，N为模仿分装瓶数或批量，X= 0.1％（污染概率）在书中的第259页，列有“可信限为95%时一次模仿分装中模仿分装量、污染数量与污染概率联系表”，可从该表查出模仿分装数量与污染数量的对应数值。

　　33、在讲义72页第59张片子中说到粉针剂、冻干粉针、小容量打针剂工艺验证的异同点中培育基灌装程序的差异首要是指什么，具体怎样做，开端点是哪里，从哪里开端到哪里完毕？

　　答：关于无菌粉针剂，培育基灌装的办法有一些特别性，如要预备模仿的无菌粉末，分装后用打针器将液体培育基参加瓶中；或将无菌培育基粉末分装，完毕后用打针器参加无菌打针用水。但意图仍是查询整个无菌分装进程的无菌确保程度

　　答：容器密封性验证常选用物理和微生物学检测手法。物理检测有许多长处，如灵敏度较高、运用方便、检测敏捷及低本钱等。在产品有用期内，均可运用物理检测办法来承认包装完好性是否契合规则要求。进行包装完好性检测的一个重要原因是确保无菌产品一直坚持无菌状况。因而，在产品包装的研制阶段，应考虑选用微生物侵入实验，或选用经验证过的并且比微生物检测更为有用的物理实验办法，来检测产品包装的完好性。可是，对效期内产品的安稳性实验来说，因进行微生物侵入实验较为困难，故主张选用物理检测办法。微生物侵入实验是对终究灭菌容器／密封体系完好性的应战性实验。在验证实验中，取输液瓶或西林瓶(小瓶)，灌装入培育基，在正常出产线上压塞、压盖灭菌。然后，将容器密封面浸入高浓度运动性菌液中，取出、培育并查看是否有微生物侵入，承认容器密封体系的完好性。一起，需作阳性对照实验，承认培育基的促菌成长才干。

　　35、在选用微生物浸泡法进行容器密封性验证时，为什么要事先去除铝盖，请问除掉铝盖后，是不是只剩胶塞，那么在实验进程中会不会发生药液走漏而影响验证成果？

　　答：去除铝盖是为了形成一个更为严厉的条件，讲课中以冻干粉针剂为例，一般容器内有较高的真空，不会形成漏液，实验者可依据自己产品的特色判别去除铝盖是否适用。

　　36、密封性验证中，如铝桶的验证，用培育基验证无法查询成果，是否有其他办法？

　　答：能够从压盖线上从开端、中心、完毕各取至少10瓶进行实验，开端验证应查询有用期内不一起间的密闭性，再验证一般一年可进行一次。

　　38、验证攻略中对大输液产品的密封性验证有相关的要求，但对分装及冻干产品无要求，是否不需进行密封性验证？

　　答：容器密封性测验在安瓿、西林瓶等一切打针剂型中都有必要进行。但选用的办法不尽相同，安瓿一般选用物理测验办法，西林瓶则选用物理和微生物学检测办法。

　　答：依据国家局药品注册司于2008年1月10日发布履行的《化学药品打针剂根本技能要求（试行）》（二）制备工艺第4点有关冻干粉针剂的要求，除菌过滤体系适应性验证实验包含过滤体系相容性测验、过滤前后过滤膜完好性测验、必要时髦需求进行滤膜的微生物截留量测验。关于灭菌工艺验证作业现在正处于推动进程中，以上是依据现在的知道所提出的阶段性的要求，还将跟着对此问题的认知而不断完善。

　　41、关于滤膜的微生物应战实验是否需对每一种特定产品进行？这部分实验已然交由出产商进行，对出产商资质是否有要求？即，怎么断定供货商供给给我的检测陈述是有用的？

　　答：假如不同产品关于过滤器的通透性影响是不同的，然后导致截留功率的不同，应该对别离进行微生物应战实验，反之则不需求。现在，没有对过滤器出产商的资质有法定要求，主张挑选已经过职业认证的，其产品在世界国内广泛运用，质量有确保，信用度较高的出产商。所挑选的过滤器供货商是否可信是依据药品出产企业关于自己所要出产的产品的了解以及关于过滤工艺的了解。过滤器出产商是否法定资质并不是最重要的，最重要的是药品出产企业是否清楚自己挑选的过滤器适用于所出产的产品，过滤器的原料是否契合安全性的要求，契合制药的要求，药品出产企业是否清楚自己研制的过滤工艺是否有用。也就是说，只要自己真实了解了过滤的专业知识，了解产品和工艺，才干断定供货商检测陈述的有用性。此外，还能够到过滤器供货商那里亲眼看看检测进程，对供货商进行质量审计，这也有助于增强判别的准确性。

　　42、除菌过滤运用二个滤芯串联，是否孔径共同？如对主药成分有影响，怎么处理？

　　答：串联的两个除菌过滤器，其滤膜孔径应共同，假如串联的两个除菌过滤滤芯是不同出产批号的，就更好。假如滤膜对首要成分有影响，应依据过滤体系相容性测验的成果选用其他原料的滤膜，使其对主药成分没有影响。

　　答：过滤器完好性实验的测验办法应参照供货商阐明书供给的办法。假如选用分散流办法，请依据供货商阐明书运用指定的介质潮湿过滤器，再与分散流法的专用仪器、压力气体（紧缩空气或氮气）相连接，向过滤器供给供货商阐明书承认的压力，专用仪器会主动打印出测验成果，标明实验经过仍是不经过。

　　44、过滤器验证哪些是出产企业有必要进行的？哪些是供货商供给的？有的教师在讲课中说到“微生物应战性实验由供货商做，以防止污染产品”，有的教师在讲课中说到无菌过滤器微生物应战实验，应该在实践的出产参数下进行验证，且微生物截留实验有必要在药液中进行，这好像只能由药品出产企业完结。怎么了解？怎么进行此项实验更能确保验证的科学价值？

　　答：两者并不对立。过滤器出产厂家都应有自己的实验室，如Pall和Millipore，能够运用药品出产企业供给的药液，挑选适宜的过滤器并承认实践出产中的过滤参数，并在这些参数范围内进行微生物应战实验。

　　45、过滤器运用前后起泡点测验中，运用今后是用打针用水冲刷后测验好，仍是直接测验好？

　　答：起泡点实验需求坚持过滤器的充沛潮湿，在过滤器挑选和验证时就应承认潮湿的介质）

　　46、起泡点实验与前向流实验，在过滤器的完好性实验中，是只需挑选一种，仍是有必要两种都作？

　　答：挑选一种即可，但应依据过滤器验证中承认的完好性实验的测验条件和规范进行）

　　答：企业应将产品的成分和特性等材料供给给过滤器出产厂家，过滤器厂家依据产品特性挑选适宜的过滤原料并进行无菌过滤验证）

　　48、无菌药品应怎么监控中心产品的微生物和细菌内毒素污染状况？非终究灭菌？终究灭菌？一般微生物检测需求4－5天，而中心产品须当天完结才干决议是否能够进入下道工序。

　　答：在无菌药品出产进程中，不论对错终究灭菌仍是终究灭菌工艺，虽然中心产品的微生物检测需求几天的时刻，可是一般不用等微生物检测的成果，可直接进行下一步工序的出产。等中心产品的微生物查验成果出来后，能够依据检测成果采纳相应的办法，如中心产品的查验成果合格，则产品能够持续出产直至终究方行，如中心产品的查验成果不合格，则产品不能放行。

　　（1）在出产进程中，无菌灌装线上沉降碟的放置是否应在所用操作开端前完结？

　　（3）在讲义60页说到的无菌灌装区出产环境监控频率中测验项目“外表微生物”是指哪种检测项目，其内容和规范是什么，监测频率是否是每批一次呢？

　　（4）动态沉降菌检测中，等成果出来已经是2-3天后了，怎么依据成果进行判别？

　　（2）欧盟、FDA的要求是不超越4小时，现在我国的要求为30分钟，在新GMP修订时或许会考虑选用世界通行要求。

　　（3）外表微生物测验是查询如墙面、地上、操作台面、设备等外表的微生物状况，一般选用触摸碟或棉拭子的办法，相关的规范请参照欧盟GMP附录1和FDA有关无菌出产工艺的攻略。

　　（4）由于微生物培育的特色，批出产时进行的环境微生物监测的成果至少需求等候2-3天的时刻，一旦发生超支，需求进行全面的剖析和查询，以找出形成误差的原因，并点评对产品的污染危险。

　　（5）由于紧缩气体有压力，一般的空气浮游菌采样仪较难直接测定，需求先进行减压，现已有商品化的紧缩气体浮游菌采样仪。

　　答：应依据前史的数据，结合不同洁净区域的规范拟定。如选用数理核算的办法，一般能够将均匀值加上2倍的规范差作为戒备极限，加上3倍的规范差作为举动极限，极限设定今后，应定时回忆点评，如每年一次。

　　51、无菌查看不合格时，如有真菌不合格的状况，或许有哪些原因？最有或许的原因是什么？

　　答：无菌查看呈现不合格时，应首要进行无菌实验进程的查询，考虑的要素可包含培育基、实验器件、实验环境、人员操作等，并结合当批产品出产的环境监测成果作出归纳的剖析判别。

　　52、怎么进行药液贮存周期验证，贮存周期起点、结尾怎么承认，使制造完结后→灭菌前，仍是过滤后→灭菌前，取样点怎么设置，查验办法及合格断定规范怎么承认？

　　答：进行药液贮存时刻验证的意图是为了确保药液的微生物水平操控鄙人道工艺要求范围内并确保对产品的无菌性和内毒素等质量目标无不良影响。一般来讲，配液完结后到无菌过滤前，或过滤完结后到灭菌前（终端灭菌产品）是查询的要点，办法和规范需求依据自己产品的工艺特色承认。

　　53、轧盖条件是万级制药下的部分维护，这部分维护怎么了解？冻干转运是万级下的局百，是指在冻干进程中吗？

　　答：部分维护就是在轧盖机的正上方有高效空气过滤器，供给单向流维护，这儿所说的万级实践是欧盟无菌药品附录中的C级。参照98版GMP无菌药品附录的要求，冻干转运应该是在万级布景下百级环境中进行的，这一般发生在冻干开端前将已灌装的半加塞产品送入冻干机的冷冻干燥腔室内，或许是冻干完毕后将已冻干的产品从冻干机的冷冻干燥腔室内取出送去轧盖，尤其是前者应对产品予以特其他维护，这样才不至于污染未密封的产品。

　　答：假如冻干机带有在线灭菌体系的，就能够在每次冻干完毕后对冷冻干燥腔室进行湿热灭菌。假如选用臭氧或甲醛熏蒸，应证明这两种办法能到达灭菌的要求，并且其残留量不会对产品质量有晦气影响，也不会影响到产品的安全性。此外，选用臭氧有或许加快设备的老化，而选用甲醛熏蒸时，应考虑甲醛的残留以及对人体健康的影响。

　　55.冻干产品批号以冻干机来承认（98版），如一次配料共两台冻干机冷冻，批号怎么承认？

　　答：依据98版GMP“无菌药品”附录第5条第（3）款的要求，“冻干粉针剂以同一批药液运用同一台冻干设备在同一出产周期内出产的均质产品为一批”，一次配料共两台冻干机冷冻时，应对每台冻干机冻干的产品别离设定各自的出产批号。

　　56、能否具体介绍一下充氮的作用，怎么进行点评？含氧量的测定是在线的仍是过后QC测定？所用办法与检测设备？

　　答：充氮能显著地按捺以氧气为底物的氧化反响，作用取决于反响体系内氧气的含量。含氧量测定有专门的仪器别离用于测定空气中和溶液中的氧，均有在线和离线（实验室）测定设备。比较闻名的仪器有：瑞士Orbisphere Laboratories公司的溶解氧仪；丹麦PBI－Dansensor公司的气体氧仪。都有多种精度的在线、请问，牢靠的除热原办法有哪些？一般状况下，选用哪种除热原办法较好？

　　答：活性炭吸附、超滤等办法都对除热源有作用。作用取决于实践条件和产品特性，应经过实验比较、承认。

　　58、对空间灭菌选用新洁尔灭溶液喷洒、紫外灯照耀过夜的办法，该灭菌办法有危险吗（与环氧乙烷消毒比较）？

　　答：新洁尔灭对空间消毒是无效的，并且残留固体微粒，并不可取。出产空间也不能用环氧乙烷消毒。牢靠的消毒办法是甲醛（）熏蒸或臭氧消毒。两种办法的作用取决于空气中活性成分的浓度和存留的时刻。

　　59、一种类已上市多年，未选用终端灭菌工艺，再注册时是否需供给灭菌工艺验证材料，若查询后能够终端灭菌，是否需更改工艺？

　　答：对未选用终端灭菌工艺的已上市种类，其能够选用终端灭菌工艺，则应进行改变工艺的弥补请求，供给相应的研讨和验证材料。具体可参照二○○七年八月十日国食药监办[2007]504号“关于展开打针剂类药品出产工艺和处方核对作业的告诉”的要求。

　　60、大输液产品现选用残存概率法，今后是否要进步到过度杀灭法？残存概率法是否每批样品都要对灭菌前药液进行微生物查看，并拟定相应的规范进行相应的验证？

　　答：大输液产品选用残存概率法，是否要进步到过度杀灭法，首要仍是依据主药的性质和企业支付的出产本钱，假如大输液产品质量安稳，能够耐受过度杀灭的灭菌条件，最好仍是进步到过度杀灭法，这样既不影响产品的质量，一起又下降了出产本钱；由于残存概率法要对每批样品灭菌前药液进行微生物监测及操控。

　　61、现有的大部分小容量打针剂的灭菌工艺的F0值均不能到达8，对此中心有何办法或规则？

　　答：国食药监[2008]7号文附件1：化学药品打针剂根本技能要求（试行），对F0值不能到达8的小容量打针剂提出了相应的技能要求，可参照履行。

　　62、原申报的工艺为大盘冻干或溶媒结晶后再无菌分装，现改成冻干（瓶冻）工艺，应该讲无菌确保水平有进步，现在CDE对这类工艺改变的审评要求？

　　答：首要应该依照《药品注册管理办法》附件4要求，进行工艺改变的弥补请求，一起参照《上市后化学药品改变研讨的技能指导准则》进行工艺改变的研讨和验证，提交相应的研讨材料。CDE对这类工艺改变的审评与其他改变请求的技能要求共同，任何改变应对产品的安全性、有用性、质量不发生负面的影响，对无菌产品还应重视无菌确保水平不能下降。

　　63、在遵从打针剂研制技能指导准则的前提下，创新药申报临床和申报出产阶段对灭菌工艺的验证的要求是否不同？

　　答：创新药申报临床和申报出产阶段对灭菌工艺验证的要求是不同的。在申报临床阶段不需进行灭菌工艺验证，但需进行灭菌工艺研讨，并在GMP车间试制临床研讨用样品，其灭菌工艺应能点评样品能够到达无菌要求；在申报出产时要求进行灭菌工艺验证，提交相应的验证材料。

　　64、如整个出产体系的无菌验证已经过GMP认证，这部分具体内容是否需表现在注册申报材猜中？例如，出产设备、灭菌柜、滤器等验证是否需表现在申报材猜中？

　　答：出产体系的GMP认证材料，一般不需表现在注册申报材猜中。但当出产体系的认证与注册种类一起进行时，则应将这部分材料作为注册申报材料进行申报。也就是说，灭菌工艺验证材料首要是与种类验证有关的内容。

　　65、工艺验证材料应该在申报临床仍是在申报出产时供给？假如在申报出产时供给验证材料，是否将8号材料从头附上，仍是能够独自报验证材料？

　　答：工艺验证材料应该在申报出产时供给。8号材料的工艺研讨内容能够不用从头申报，但应供给工艺的研讨成果，并阐明在临床期间工艺是否发生了改变，以及工艺验证材料，包含出产工艺验证及灭菌工艺验证材料。

　　66、对打针剂种类，每年均体系地进行无菌确保工艺再验证，包含：设备的热散布实验、热穿透实验和微生物应战实验，培育基模仿灌装实验等，请问，申报打针剂种类时，是否能够运用以上再验证的数据，作为8号申报材料的数据？

　　答：打针剂种类每年均体系地进行无菌确保工艺再验证，在申报新的打针剂种类时，有些验证数据能够运用，有些则需求针对种类进行验证，例如，新报打针剂种类选用的灭菌条件与原出产种类相同，或更低，其设备功能（空载热散布）验证数据是能够运用原出产种类再验证的数据，装载热散布、热穿透、微生物应战实验还应针对产品进行验证，而不能运用原出产种类再验证的数据，因不同的产品，其热散布、热穿透、微生物在其间的耐热性是有差异的。

　　67、申报材猜中未供给无菌工艺验证材料，是否必定要在弥补材猜中表现？粉针剂需求进行哪些验证作业，申报材料有必要表现哪几点？

　　答：申报材猜中未供给无菌工艺验证材料，假如进行了无菌确保工艺验证，能够在提交弥补材料时同时供给；粉针剂的验证内容包含：培育基模仿灌装实验、除菌过滤体系适应性实验（过滤体系相容性测验、过滤前后滤膜完好性测验、滤膜的微生物截留量测验），以及容器体系密封性验证等。

　　68、选用无菌出产工艺的种类，申报临床前的样品，其无菌工艺研制及验证材料是否有必要在实践出产设备及环境下进行？

　　答：无菌工艺研讨应在契合GMP要求的车间中进行，但无菌工艺验证则有必要在实践出产设备及环境下进行。