欧宝体育app登录:2020版《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研讨及验证辅导准则》docx

　　PAGE PAGE # / 29 化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研讨及验证辅导准则 目录 TOC \o 1-5 \h \z 一、 概述 3 二、 注射剂湿热灭菌工艺 4 （一） 湿热灭菌工艺的研讨 4 湿热灭菌工艺的承认根据 4 微生物污染的监控 7 （二） 湿热灭菌工艺的验证 9 物理承认 9 生物学承认 13 根据危险点评的验证方案规划 16 三、 注射剂无菌出产工艺 16 （一） 无菌出产工艺的研讨 16 除菌过滤工艺的研讨 16 无菌分装工艺的研讨 18 （二） 无菌出产工艺的验证 18 除菌过滤工艺验证 19 无菌工艺模拟实验 21 四、 附件 24 五、 参阅文献 27 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 一、概述 无菌药品是指法定药品规范中列有无菌查看项意图制 剂和原料药，一般包含注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。 从严厉意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由 于现在查验手法的局限性，肯定无菌的概念不能适用于对 整批产品的无菌性点评，因而现在所运用的 无菌”概念， 是概率意义上的 无菌”。特定批次药品的无菌特性只能通 过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平， 即无菌确保水平(Sterility Assurance Level, SAL )来表征， 而这种概率意义上的无菌需经过合理规划和全面验证的灭 菌/除菌工艺进程、杰出的无菌确保体系以及在出产进程中 履行严厉的药品出产质H办理规范( GMP)予以确保。 本辅导准则首要参阅国内外相关技能辅导准则和规范 起草制定，要点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭 菌为主的终端灭菌工艺( terminal sterilizing process )养口无 菌出产工艺(aseptic processing)的研讨和验证进行论述， 旨在促进现阶段化学药品注射剂的研讨和点评作业的展开。 本辅导准则首要适用于无菌注射剂请求上市以及上市后变 更等注册申报进程中对灭菌 /无菌工艺进行的研讨和验证 作业，相关仪器设备等的验证及惯例再验证不包含在本指 导准则的规模内。 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 本辅导准则的起草是根据对该问题的当时认知，跟着 相关法规的不断完善以及药物研讨技能要求的进步，本技 术攻略将不断修订并完善。 二、注射剂湿热灭菌工艺 （一）湿热灭菌工艺的研讨 1.湿热灭菌工艺的承认根据 灭菌工艺的挑选一般依照灭菌工艺挑选的决策树（详 见附件1）进行，湿热灭菌工艺是决策树中首要考虑的灭 菌办法。湿热灭菌法是运用饱满蒸汽、过热水喷淋等手法 使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性然后杀灭微生物 的办法。 注射剂的湿热灭菌工艺应首选过度杀灭法，即 Fo （标 准灭菌时刻）值大于 12的灭菌工艺；对热不安稳的药物， 能够挑选残存概率法，即 Fo值大于8的灭菌工艺。假如 Fo值不能到达8,提示挑选湿热灭菌工艺不适合，需求考 虑无菌出产工艺。 以上两种湿热灭菌工艺都能够在实践出产中运用，具 体挑选哪种灭菌工艺，在很大程度上取决于产品的热安稳 性。药物是否能耐受湿热灭菌工艺，除了与药物活性成分 的化学性质相关外，还与制剂的处方、工艺、包装容器等 密切相关，所以在初期的工艺规划进程中需求经过对药物 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 热安稳性的归纳剖析来承认湿热灭菌工艺的可行性。 一般来说，需求经过各个方面的研讨，使药物尽或许 地能够选用湿热灭菌工艺。只要在理论和实践均证明即便 选用了各种可行的技能办法之后，药物活性成分仍然无法 而寸受湿热灭菌工艺时，才干挑选无菌确保水平较低的无菌 出产工艺。任何商业上的考虑均不能作为不选用具有最高 无菌确保水平的终端灭菌工艺的理由。 1.1药物活性成分的化学结构特色与安稳性 经过对药物活性成分的化学结构进行剖析，能够开端 判别药物活性成分的安稳性，假如其结构中含有一些对热 不安稳的化学基团，则提示该药物活性成分的热安稳性可 能较差。在此根底之上，还应该经过规划一系列的强制降 解实验对药物活性成分的安稳性做进一步研讨承认，了解 在各种条件下或许发生的降解反响，以便在处方工艺研讨 中采纳针对性的办法，确保产品能够选用湿热灭菌工艺。 关于一般降解杂质，不该只是由于其含虽超越 ICHQ3A、 Q3B辅导准则规则的极限， 就扫除湿热灭菌工艺而不进行 证明，假如一般降解杂质确证为代谢产品或其含虽水平已 经过承认在可接受的规模内，仍引荐选用湿热灭菌工艺。 1.2处方工艺 在对药物活性成分的化学结构特色与安稳性进行研讨 的根底上，能够有针对性地进行处方工艺的优化研讨。例 如选用充氮工艺或在处方中参加适合的抗氧化剂来削减氧 化杂质的发生；挑选利于药物活性成分安稳的 pH值规模、 溶剂体系、辅料等；经过灭菌时刻和灭菌温度的调整来选 择药物能够耐受的湿热灭菌工艺条件等。 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 1.3包装体系 注射剂包装体系的挑选和规划也是或许影响湿热灭菌 工艺条件挑选和终究无菌确保水平的重要要素。研讨中需 要结合产品特性、包装体系的相容性、以及灭菌器的灭菌 原理等要素，对包装体系的品种、性状、尺度进行挑选， 确保所选的灭菌工艺条件不会对包装体系的密封性和相容 性发生晦气的影响，如包装体系的变形、决裂，或许浸出 物超越可接受的水相等。应该留意的是，运用热不安稳的 包装体系不能作为挑选无菌工艺的理由。 1.4注射剂的安稳性研讨 不管运用何种规划办法，都需求进行终端灭菌产品的 安稳性研讨。查询终端灭菌工艺对产品安稳性影响的目标 可包含有关物质、含虽、pH值、色彩以及产品的其它要害 质虽特点。 灭菌时，微生物的杀灭作用和药物活性成分的降解程 度都是温度和时刻累积作用的成果。这意味着加热和冷却 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 进程的改变也或许影响微生物的杀灭作用和产品的安稳性。 因而，安稳性研讨用样品最好选取处于最严苛灭菌条件下 的产品，如可选取在热穿透实验中 Fo最大或灭菌参数值 （最高答应灭菌温度和/或最长灭菌时刻）最大方位处的灭 菌产品进行安稳性查询，以确保一切灭菌产品的质虽在有 效期内仍能契合要求。 1.5拷贝注射剂灭菌工艺的挑选 拷贝注射剂挑选的火菌/除菌工艺，应能确保其无菌保 证水平不低于参比制剂。假如参比制剂选用了无菌出产工 艺，若拷贝注射剂对其处方组成合理性、灭菌工艺发生的 降解杂质的安全性危险等要素进行了全面的证明之后，也 能够选用湿热灭菌工艺。一起，参比制剂也需求考虑完善 工艺。 2.微生物污染的监控 过度杀灭法假定的微生物污染水平缓耐热性都高于实 际值，理论上能彻底杀灭微生物，然后能供给很高的无菌 确保值，故没有必要对每一批次产品进行微生物污染水平 的监控。从操控热原的视点，主张依照药品 GMP办理, 以恰当的频次对微生物污染水平进行监测。 与过度杀灭法比较，残存概率法的热能较低，为不降 低产品的无菌确保水平，除了需求对灭菌进程本身进行严 格的操控以外，还需求合理的工艺规划来下降微生物污染, 并选用恰当的办法对微生物污染水平缓耐热性进行监测。 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 2.1下降灭菌前微生物污染的工艺规划 在出产工艺各环节引进微生物的危险点评根底上，通 常考虑选用药液过滤、药液寄存时限操控等办法来下降注 射剂灭菌前的微生物污染。尽管药液过滤在终端灭菌产品 的出产中只是作为辅佐的操控手法，但是在工艺研讨进程 中，也应该对滤膜的孔径、原料、运用周期等根本性质进 行必要的挑选和验证，并在工艺操作中进行相应的规则。 药液在制备、分装进程中易引起微生物繁衍，特别一些营 养型的注射剂，因而应经过必要的查询和验证来承认药液 制造至过滤前、以及过滤、灌装后至灭菌前能够放置的最 长时限，并相应承认产品的批虽和出产周期。 2.2灭菌前微生物污染的监测 灭菌前微生物污染水平监测的取样应掩盖正常出产的 整个进程，应选取出产进程中污染最大，最有代表性的样 品，且要充沛考虑到产品从灌封到灭菌前的放置时刻。一 般而言，假如灌装需求继续一段时刻，可从每批产品灌装 开端、中心及结束时别离取样。灭菌前微生物污染水平监 测一般选用薄膜过滤法，办法应经过验证，详细操作可参 照《我国药典》的 微生物极限查看法”。 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 关于灭菌前微生物污染水平监测中发现有污染菌的产 品，应米用适合的办法进行污染菌的耐热性查看。耐热性 查看中任何幸存下来或成长的微生物都能够被假定为耐热 菌，一般米用守时煮沸法将它与已知的生物指小剂的耐热 性加以比较，必要时，可进一步测验耐热污染菌的 D值（微 生物耐热参数，D值的详细检测办法详见附件 2）,然后根 据灭菌的Fo值及污染菌的数虽与耐热性对产品的无菌性 做出点评。当产品微生物污染水平超越极限时，应对污染 菌进行辨别，查询污染菌的来历并选用相应的纠正办法。 （二）湿热灭菌工艺的验证 湿热灭菌工艺的验证一般分为物理承认和生物学承认 两部分，物理承认包含热散布实验、热穿透实验等，生物 学承认首要是微生物应战实验。物理承认和微生物应战试 验成果应共同，两者不能彼此代替。 物理承认 1.1物理承认的条件 物理承认所用的温度测验体系应在验证和 /或实验前、 后进行校准，校准的频次应根据仪器设备的功能、验证持 续的时刻长短来承认。 物理承认所触及的灭菌设备，应该在灭菌工艺验证前 已经过设备承认。假如在施行灭菌工艺验证前已经在包含 拟验证工艺条件下完成了空载热散布实验，且在验证合格 期限内，准则上能够引证相关数据和定论。 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 1.2装载热散布实验 装载热散布实验的意图是在拟选用的装载方法下，考 察产品装载区内实践取得的灭菌条件与规划的灭菌周期工 艺参数的契合性。了解装载区内的温度散布状况，包含高 温点（热门）、低温点（冷点）的方位，为后续的点评和验 证供给科学根据。装载热散布一般在空载热散布的根底上 进行。温度探头的个数和装置方位应归纳灭菌器的几许形 状、空腔尺度、产品摆放方法以及空载热散布承认的成果 等要素承认，且至少应包括空载热散布测验取得的高温点、 低温点，灭菌器本身温度测验探头部位等特别方位。温度 探头在该阶段测验中应固定， 且安放在待灭菌容器的周围, 留意不能触摸待灭菌容器或十分挨近灭菌器内壁。 装载热散布实验需求考虑最大、最小和出产进程中典 型装载虽状况，实验时应尽或许运用待灭菌产品。假如采 用类似物，应结合产品的热力学性质等进行恰当的危险评 估。待灭菌产品的装载方法和灭菌工艺等各项参数的设定 应与正常出产时共同，应选用适合的方法（图表或相片） 描绘产品的装载方法，并点评探头放置是否合

　　GB T 32610-2016_日常防护型口罩技能规范_高清版_可检索.pdf