欧宝体育app登录:生物制药工艺_

　　基因工程技术首先在医药领域实现产业化，现在有60％～80％集中在医药领域，占主要地位的是基因工程药物的研究和商品化。到2004年2月，美国FDA批准的重组蛋白、核酸和疫苗类生物技术药物共79种。到2003年底，欧盟EMEA批准了49种基因重组蛋白质药物、11种基因重组治疗性抗体和5种基因重组疫苗。

　　世界生物技术药物的销售额将以年均10％～15％速度增加，基因工程药物在药物市场中将占15％。

　　制药工艺学是研究药物的工业生产过程共性规律及其应用，包括制备原理、工艺路线、质量控制。现代制药的特点是技术上的含金量高、智力密集，发展趋势是全封闭自动化、全程质量控制，大规模反应器生产和新型分离技术综合利用。

　　动植物细胞培养(cell culture)是在离体条件下人工培养基上培养动植物细胞，使之生长繁殖并发育。细胞培养是建立在细胞学说基础之上，细胞具有全能性，即含物种所有遗传物质的细胞具有发育成为个体的潜在能力。

　　最早只有从正常组织中分离的原代细胞才能用于药物生产，如鸡胚细胞和兔肾细胞。以后，二倍体的传代细胞也能够适用于生产，如WI-38和2BS细胞系。在消除了人们对非二倍体细胞的疑虑和担忧后，异倍体细胞广泛应用于制药。

　　1982年世界上第一个基因工程药物重组人胰岛素获得FDA批准，由Eli Lilly公司正式生产，推向市场。重组微生物、转基因动植物为药物的生产提供了强大生物反应器。人类基因组计划的完成，以及随后蛋白质组、代谢组、糖组等后基因组时代的系统生物学技术的出现与发展，为制药设计提供了更多的功能性数据，对人类战胜疾病、提高生命质量具有重大意义。

　　制药工艺学是综合应用化学系列、生物系列、机械设备与工程单元操作等课程的专门知识，深化理解并掌握工艺原理，充分考虑药品的特殊性，针对生产条件、所需环境等的具体要求，研究药物制造原理、工艺路线与过程优化、中试放大、生产技术与质量控制，从而分析和解决生产过程的实际问题。从工业生产角度，改造、设计和开发药物的生产工艺，制定相应的操作规程。

　　生物技术是整合自然科学和工程科学，生产细胞产品和分子产品，生物技术制药就是采用生物技术生产制造药物。生物技术药物（biotechnology medicine）是利用生物机体、组织、细胞，生产制造或从中分离得到的具有预防、治疗和诊断功能的药品，包括多肽、蛋白质、酶和核酸以及具有生物活性的初级代谢和次级代谢产物、天然活性化合物及其类似物。

　　制药工艺学的工程性和实用性较强，加之药品种类繁多，生产工艺流程多样，过程复杂。即使进行仿制药物的生产，也必须要有自主知识产权的工艺。制药工艺作为把药物产品化的一种技术过程，贯穿于药物研发的整个过程，是现代医药行业的关键技术领域。制药工艺是药物产业化的桥梁与瓶颈，对工艺的研究是加速产业化的一个重要方面。因此，学习掌握制药工艺学具有重要意义。

　　现代制药工业始于19世纪，染料化学工业的发展和化学治疗学说的创立，人们对大量的化工中间体和副产物进行了药理活性研究，药物合成突破了仿制和改造天然药物的范围，转向合成与天然产物完全无关的人工合成药物，如扑热息痛、磺胺类药物，开创了化学合成制药。

　　20世纪初期，化学药品大多是在德国。金黄色物质、吖啶类和偶氮染料(Azodyes)抗菌活性的研究，磺胺染料的合成，理化性质和构效关系的研究，总结出了磺胺类药物的结构与抑菌活性的关系，并由此开发出了数十个临床应用的磺胺药。磺胺类药物的问世在化学合成药及其临床治疗上具有里程碑的意义，极大地推进了现代医药工业的发展。20世纪30年代以后，全合成得到大发展，激素类药物、维生素C等相继合成，实现了工业化生产。

　　基因工程（gene engineering）制药是在体外通过重组DNA技术，对生物的遗传物质基因进行剪切、拼接、重新组合，与适宜的载体连接，构成完整的基因表达系统，然后导入宿主生物细胞内，与原有遗传物质整合或以质粒形式单独在细胞中繁殖，并表达活性蛋白质、多肽或核酸等药物。通过基因工程改造微生物细胞的代谢过程，还可提高抗生素、维生素、氨基酸、核酸、辅酶、甾体激素等药物的生产能力。

　　19世纪，掀起了天然提取分离药物的热潮，从植物中分离出纯的有效化学物质。从中提取出结晶；从吐根中分离得活性成份吐根碱。从金鸡纳树皮分离得到了奎宁，成为最早用于治疗疟疾的药物。从莨菪中提取了阿托品，从古柯叶取得了可卡因；从洋地黄叶子获得洋地黄甙晶体。

　　酶工程(enzyme engineering)是酶学和工程学相互结合渗透发展形成的，以应用为目的，研发新酶并生产、分离和纯化，包括酶的固定化及酶反应器及酶的分子设计等。酶工程制药的工艺结构紧凑、简单，高产、成本低，产品收率高、纯度好，可重复生产，对环境污染小。

　　酶工程技术在制药工业上的主要应用是（1）生物酶用于制备手性药物。目前已有50多种有机反应可通过微生物实现，广泛应用甾体激素、氨基酸、维生素和抗生素的制药中。（2）生物转化，给已有药物添加基团，增加药效和功能。黑根霉一步生物转化孕酮为11a-羟基孕酮，实现了甾体类激素的工业化生产。（3）固定化酶技术用于制药。用固定化大肠杆菌细胞（产生青霉素酰化酶）转化青霉素G、V，除去侧链生产无侧链青霉素，即6-氨基青霉烷酸。固定化5-磷酸二酯酶水解转化酵母RNA，生产5-复合单核苷酸。固定化氨基酰化酶拆分化学合成的DL-氨基酸，产生有活性的L-氨基酸。

　　在20世纪50年代后，随着对动物脏器的有效成分和生理活性物质的全面了解，生产工艺技术提高，改变了原来的混合制剂，生产制备高纯度单一特异性组分的生化药物制剂，如猪牛胰岛素、前列腺酶及辅酶、激素、脂类、蛋白质和核酸及其降解产物等。生化药物品种迅速增加，已成为一类重要的药物。

　　由于合成工艺、技术等因素的限制，仍然有些氨基酸、维生素、核苷酸、酶、多糖、脂类等仍然不能合成生产，必须直接从天然材料中提取。还有一些手性药物和半合成药物的中间原料也必须从天然材料中直接提取。

　　对微生物进行培养，生产有用化学物质的过程就是发酵过程。采用微生物发酵生产药物就是微生物发酵制药。

　　发酵技术大规模应用于制药是第二次世界大战期间，诞生了以抗生素为代表的次级代谢产物的工业发酵。搅拌发酵沉没法生产成功，提高了供氧和通气量，同时在菌株选育、培养和深层发酵、提取技术和设备的研究取得了突破性进展，给抗生素生产带来了革命性的变化。以后链霉素、金霉素、红霉素等抗生素出现，抗生素工业发展迅速。

　　生物技术制药工艺过程包括菌种或细胞的选育，培养基的特性与制备，无菌化操作，培养工艺的控制等。生物制药技术的学科基础包括生物化学、分子生物学、免疫学、酶学、细胞生物学、微生物学等多门学科，为药物表达和分离纯化提供方法和原理。合理设计生产工艺路线需要考虑，高效表达的载体及宿主系统，洁净室、水系统、空气等公用设施，在线实时检测的设备与生物反应器，才能有效地实现过程的控制与优化。

　　20世纪80年代，生物药物（biopharmaceutical）是指用现代生物技术生产的治疗性药物，它基于重组DNA技术和杂交瘤技术生产的药物，不包括直接从天然组织、器官、血液等中提取的生化药物。随着生物技术的发展，以核酸为基础的治疗性药物也属于生物药物。

　　化学合成药物的生产工艺原理、工艺路线的设计、选择和改造。因为有易燃易爆、有毒的原料与中间体，要求最安全。成本最低，要求最经济。工艺路线最短，最简，易于组织生产，要求最便捷。三废，废水、气、渣必须处理并减少到最低，需要无污染、绿色环保工艺。化学制药涉及课程有有机化学、分析化学、物理化学、药物化学、药物合成反应，有机合成，制药设备与设计等。

　　以生物体和生物反应过程为基础，依赖于生物机体或细胞的生长繁殖及其代谢过程，利用工程学原理和方法对实验室所取得的药物研究成果进行开发放大，在反应器内进行生物反应合成，进而生产制造出商品化药物。细胞生长和药物生产与培养条件之间的相互关系是过程优化的理论基础。

　　可把生物技术制药工艺分为上下游过程。上游过程是以生物材料为核心，目的在于获得药物，包括药物研发、细胞培养工艺、放大及大规模细胞培养研究等。属于生物加工过程，如酶工程、基因工程技术、细胞培养工程、发酵工程等。下游过程是以目标药物后处理为核心，属于生物分离过程，包括药物的提取、分离、精制工艺，药物产品的检测及质量保证等。

　　中国生物制品规程对生物制品的定义：以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织为起始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活性制剂，包括菌苗、疫苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、抗体、变态反应原、细胞因子、激素、酶、发酵产品、单克隆抗体、DNA重组产品和体外免疫诊断制品等。在此基础上，分为预防用生物制品、治疗用生物制品和诊断用品三类。预防用生物制品包括疫苗、菌苗和类毒素；治疗用生物制品包括抗血清与抗毒素、血液制品、细胞因子与抗体；诊断用品包括细菌学试剂、免疫试剂、临床化学试剂。

　　20世纪60年代新型半合成抗生素工业崛起，获得了青霉素的母核6-氨基青霉烷酸并研究了半合成青霉素和头孢菌素C，得到了耐酸、耐酶、对耐药菌株有效的广谱青霉素，进入了用化学方法对已有的抗生素进行化学结构改造的新时期，开辟了抗生素研制的新途径。

　　化学药物合成可以分为全合成和半合成两种。全合成药物由简单的化工原料经过一系列的化学合成和物理处理过程制得；半合成药物是由已知的具有一定基本结构的天然产物经过化学结构改造和物理处理过程制得。

　　天然提取制药是指直接从天然材料中使用分离纯化等技术制备药物。现代药物最初来源于植物、动物和微生物，而且以提取分离为先导。

　　动物细胞培养主要应用来生产人畜病毒疫苗、单克隆抗体、重组基因工程产品等。到目前，FDA批准了约60种动物细胞表达系统生产的生物技术药物，包括激素类、7种酶类、10种细胞因子、7种凝血因子、19种治疗性抗体、5种体内诊断用抗体。其他还有组织工程产品有4种，3种为组织工程皮肤，1种为组织工程软骨。大规模生产的疫苗有口蹄疫苗、狂犬病疫苗、牛白血病和脊髓灰质炎、乙肝疫苗。目前约有70%批准的蛋白质药物由哺乳动物细胞系统表达制造，而且数目还在不断增加。动物细胞培养制药是药物生产的一个新领域。

　　制药工艺学与其他基础课、专业课联系密切，而且与生产实践紧密相关。通过设计、研究药物大规模生产的工艺条件与设备选型，从中选出最安全、最经济、最可行的工艺路线制药工艺的类别

　　可根据典型的药物生产的全部过程，把制药工艺过程分为4类，生物技术制药工艺学、化学制药工艺学、中药制药工艺学和制剂工艺学。