欧宝体育app登录:制药用水简介_

　　制药用水简介 制药用水一般指制药工艺进程中用到的各种质量规范的水。制药用水是制药出产 进程的重要质料，参加了整个出产工艺进程，包含质料出产、别离纯化、制品制 备、洗刷进程、清洗进程和消毒进程等。因而，在制药出产进程中，制药用水系 统是至关重要的组成部分。 制 药 用 蒸 汽 系 统 是 湿 热 灭 菌 的 一 种 介 质 ，主 要 应 用 于 注 射 用 水 系 统 、湿 热 灭 菌 柜 、 生物反应器、配液罐、管路体系、过滤器等重要设备与体系的灭菌。常见的制药 用蒸汽体系首要为纯蒸汽体系，纯蒸汽的冷凝水直接与设备或物品外表触摸，或 者触摸到用以剖析物品性质的物料，纯蒸汽冷凝后的水质需满意打针用水质量标 准，因而，制药用蒸汽体系也是医药职业无菌出产工艺进程中一个非常重要的组 成部分。 制药用水和制药用蒸汽的质量从药品出产质量管理规范（GMP）和药典的视点来 看 非 常 重 要 ，从 良 好 的 工 程 管 理 规 范（ GEP ）和 经 济 的 角 度 来 看 也 同 样 重 要 ，制 药 出产企业有必要证明其所运用的制药用水体系与制药用蒸汽体系能一直如一地供给 到达质量规范的制药用水与制药用蒸汽。 一般情况下，制药职业将制药用水体系与制药用蒸汽体体系称为制药用水体系， 简称水体系。制备制药用水的实质是削减或消除潜在的污染源，欧盟和 WHO 将 制药用水中的杂质列为潜在杂质来历之一，依据这个问题的考虑，本书提出怎么 进行制药用水制备、贮存与分配体系的规划并保证污染危险得到操控。 1.1 制药用水的分类 对制药用水的界说和用处，一般以药典为准，各国药典对制药用水一般有不同的 界说、不同的用处规则。 从运用视点分类，制药用水首要分为散装水与包装水两大类。散装水特指制药生 产企业按相关出产工艺克己的制药用水，例如，我国药典认可的散装水包含纯化 水和打针用水；欧盟药典认可的散装水包含散装纯化水、草药提取用水和打针用 水；美国药典认可的散装水包含散装纯化水、血液透析用水和打针用水等。包装 水也称制品水，特指按制药工艺出产的包装制品水，例如，我国药典录入了灭菌 打针用水；欧盟药典录入了包装纯化水和灭菌打针用水等；美国药典录入了抑菌 打针用水、灭菌吸入用水、灭菌打针用水、灭菌冲刷用水和灭菌纯化水等多种产 品水（表 1）。 表 1 制药用水的分类 灭菌打针用水为打针用水依照打针剂出产工艺制备所得，首要用于打针用灭菌粉 末的溶剂、打针剂的稀释剂和检测溶剂等。例如，在细菌内毒素查看进程中，检 查用水需运用内毒素含量小于 0.015EU/ml（用于凝胶法）或 0.005EU/ml（用于 光度测定法）且对内毒素实验无搅扰效果的灭菌打针用水。 客观来说，制药工艺进程中用到的各种质量规范的水并不只是局限于药典质量标 准，制药用水还可分为药典水与非药典水两大类。 药典水特指被国家或安排录入的制药用水，而非药典水特指未被药典录入，但可 用于制药出产的制药用水，例如饮用水、软化水、蒸馏水和反渗透水等。非药典 水至少要契合饮用水的要求，一般还需求进行其他的加工以契合工艺要求，非药 典水中或许会包含一些用于操控微生物而增加的物质，因而不用契合一切的药典 要求。有时，非药典水会用其所选用的终究操作单元或要害纯化工艺来命名，例 如 ，反 渗 透 水 ；在 其 他 情 况 下 ，非 药 典 水 可 以 用 水 的 特 殊 质 量 属 性 来 命 名 ，例 如 ， 低内毒素水。值得留意的是，非药典水不必定比药典水的质量更差，事实上，如 果运用需求，非药典水的质量或许比药典水的质量更高。通过合理的阐明，非药 典水也可运用到整个制药操作中，包含出产设备的清洗、实验室运用，以及作为 质料药出产或组成的质料，可是，需求留意的是，药典制剂的制造有必要运用药典 水。无论是药典水还对错药典水，用户均应拟定合适的微生物极限规范，应依据 产品的用处、产品自身的性质以及对用户潜在的损害来评价微生物在非无菌制剂 中的重要性，并希望出产者依据所用制药用水的类型来拟定恰当的微生物数量的 戒备限和举动限，这些极限的拟定应依据工艺要求和评论的体系的历史记载。 1.2 水体系的组成 制药出产企业关怀的制药用水首要是质料水，即纯化水、高纯水和打针用水等。 从 功 能 角 度 分 类 ，制 药 用 水 系 统 主 要 由 制 备 单 元 和 储 存 与 分 配 单 元 两 部 分 组 成（ 图 1）；制药用蒸汽体系首要由制备单元和分配单元两部分组成。 制备单元首要包含软化水、纯化水机、高纯水机、蒸馏水机和纯蒸汽产生器，其 主 要 功 能 为 连 续 、稳 定 地 将 原 水 净 化 成 符 合 企 业 内 控 指 标 或 药 典 要 求 的 制 药 用 水 ； 贮存与分配单元首要包含贮存单元、分配单元和用点管网单元，其首要功能为以 必定缓冲才能，将制药用水运送到所需的工艺岗位，满意相应的流量、压力和温 度等需求，并保持制药用水的质量一直契合药典要求。 制药用水极易繁衍微生物，微生物目标是其最重要的质量目标之一。在制药用水 体系的规划、装置、验证、运转和保护中需采纳各种办法按捺其微生物的繁衍。 鉴于制药用水在制药工业中既作为质料又作为清洗剂，且极易繁衍微生物，各国 药典对制药用水的质量规范和用处都有清晰的界说和要求。制药用水与产品直接 触摸，其对药品的质量有着直接的影响，各个国家和安排的 GMP 将制药用水的制 备和贮存分配体系视为制药出产的要害体系，对其规划、装置、验证、运转和维 护等提出了清晰要求。 1.3 药典规范 药典是一个国家记载药品规范、规范的法典，一般由国家药品监督管理局掌管编 纂、颁布施行，世界性药典则由公认的世界安排或有关国家洽谈编订。到 20 世纪 90 年代初，世界上至少已有 38 个国家编订了国家药典，别的还有区域性药典 3 种及世界卫生安排编订的《世界药典》。药品规范是药品现代化出产和质量管理 的 重 要 组 成 部 分 ，是 药 品 生 产 、供 应 、使 用 和 监 督 管 理 部 门 共 同 遵 循 的 法 定 依 据 ， 拟定药品规范对加强药质量量的监督管理、保证质量、保证用药安全有用、保护 公民健康起着十分重要的效果。 药质量量的内在包含三方面：真伪、纯度与质量优秀度，三者的会集表现是运用 中的有用性和安全性，因而，药品规范一般包含以下内容：法定称号、来历、性 状、辨别、纯度查看、含量（效价或活性）测定、类别、剂量、规范、储藏、制 剂等。纯化水与打针用水是制药出产进程中的重要质料，其质量的好坏将直接决 定终究出产的药质量量，因而，各个国家或安排对其均有清晰的规则。表 2 与表 3 列出了最新版我国药典、欧洲药典与美国药典关于散装纯化水和散装打针用水的 不同质量规范。 表 2 散装纯化水的质量对照表 补白： （1） 拜见本章附录一《GB 5749-2006 日子饮用水卫生规范》。 （2） 纯化水 TOC 检测法和易氧化物检测法两项可选做一项。 （3） 散装纯化水电导率不契合散装打针用水（0619）规则时，则依据 5.20 章节进行元素杂 质危险评价。 表 3 散装打针用水的质量对照表 补白：（1）商业用处的散装打针用水。 1.4 我国药典与制药用水 我国药典（Chinese Pharmacopoeia，CP）的最新版别为 2020 年 12 月 30 日即 将正式施行的 2020 版《我国药典》。与 2015 年版《我国药典》相同，2020 年 版《我国药典》由四部组成，一部为中药，二部为化学药品，三部为生物制品， 四部为公例和辅料规范。2020 版《我国药典》新增 319 种，修订 3177 种，不再 收载 10 种，种类调整兼并 4 种，共收载种类 5911 种。一部中药收载 2711 种， 其间新增 117 种、修订 452 种。二部化学药收载 2712 种，其间新增 117 种、修 订 2387 种。三部生物制品收载 153 种，其间新增 20 种、修订 126 种；新增生 物制品公例 2 个、泛论 4 个。四部收载通用技能要求 361 个，其间制剂公例 38 个（修订 35 个）、检测办法及其他公例 281 个（新增 35 个、修订 51 个）、指 导准则 42 个（新增 12 个、修订 12 个）；药用辅料收载 335 种，其间新增 65 种、修订 212 种。 我国药典中所收载的制药用水包含纯化水、打针用水及灭菌打针用水，与 2015 版 《我国药典》比较，2020 版《我国药典》在制药用水相关规则上没有改变。 2020 版《我国药典》纯化水质量应契合二部中关于纯化水的相关规则，纯化水可 作为制造一般药物制剂用的溶剂或实验用水；可作为中药打针剂、滴眼剂等灭菌 制剂所用药材的提取溶剂；口服、外用制剂制造用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用 用具的精洗用水；也可用作为非灭菌制剂所用药材的提取溶剂。纯化水不得用于 打针剂的制造与稀释。纯化水有多种制备办法，应严厉监测各出产环节、避免微 生物污染、保证运用点的水质。2020 版《我国药典》关于纯化水的质量规范拜见 如下内容： 纯化水 Chunhuashui Purified Water H2O 18.02 本品为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他合适的办法制得的制药用 水，不含任何增加剂。 【性状】 本品为无色的弄清液体；无臭。 【检査】 酸碱度 取本品 10ml，加甲基红指示液 2 滴，不得显赤色；另取 10ml， 加溴麝香草酚蓝指示液 5 滴，不得显蓝色。 硝酸盐 取本品 5ml 置试管中，于冰浴中冷却，加 10%氯化钾溶液 0.4ml 与 0.1% 二苯胺硫酸溶液 0.1ml，摇匀，慢慢滴加硫酸 5ml，摇匀，将试管于 50℃水浴中 放置 15 分钟，溶液产生的蓝色与规范硝酸盐溶液［取硝酸钾 0.163g，加水溶解 并稀释至 100ml，摇匀，精细量取 1ml，加水稀释成 100ml，再精细量取 10ml， 加水稀释成 100ml，摇匀，即得（每 1ml 相当于 1μgNO3）］0.3ml，加无硝酸 盐的水 4.7ml，用同一办法处理后的色彩比较，不得更深（0.000 006%）。 亚硝酸盐 取本品 10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100） 1ml 与盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，产生的粉赤色，与规范亚硝酸盐溶 液［取亚硝酸钾 0.750g（按枯燥品核算），加水溶解，稀释至 100ml，摇匀，精 密量取 1ml，加水稀释成 100ml，再精细量取 1ml，加水稀释成 50ml，摇匀，即 得（每 1ml 相当于 1μgNO2）］0.2ml，加无亚硝酸盐的水 9.8ml，用同一办法 处理后的色彩比较，不得更深（0. 000 002% )。 氨 取本品 50ml，加碱性碘 化 汞钾试液 2ml，放置 15 分钟；如显色，与氯化铵 溶液（取氯化铵 31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成 1000ml）1.5ml，加无 氨水 48ml 与碱性碘 化 汞钾试液 2ml 制成的对照液比较，不得更深（0.000 03%）。 电导率 应契合规则（公例 0681）。 总有机碳 不得过 0.50mg/L（公例 0682）。 易氧化物 取本品 100ml，加稀硫酸 10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L） 0.10ml，再煮沸 10 分钟，粉赤色不得彻底消失。 以上总有机碳和易氧化物两项可选做一项。 不挥发物 取本品 100ml，置 105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在 105℃ 枯燥至恒重，留传残渣不得过 1mg。 重金属 取本品 100ml，加水 19ml，蒸发至 20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液（pH3.5） 2ml 与水适量使成 25ml，加硫代乙酰胺试液 2ml，摇匀，放置 2 分钟，与规范铅 溶液,1.0ml 加水 19ml 用同一办法处理后的色彩比较，不得更深（0.000 01%）。 微生物极限 取本品不少于 1ml，经薄膜过滤法处理，选用 R2A 琼脂培育基，30 ?35 ℃培育不少于 5 天，依法检査（公例 1105），1ml 供试品中需氧菌总数不 得过 100cfu。 R2A 琼脂培育基处方及制备 酵母浸出粉 0.5g 蛋白胨 0.5g 酪蛋白水解物 0.5g 葡萄糖 0.5g 可溶性淀粉 0.5g 磷酸氢二钾 0.3g 无水硫酸镁 0.024g 丙酮酸钠 0.3g 琼脂 15g 纯化水 1000ml 除葡萄糖、琼脂外，取上述成分，混合，微温溶解，调理 pH 值使加热后在 25 ℃ 的 pH 值为 7.2±0.2，加人琼脂，加热溶化后，再加人葡萄糖，摇匀，分装，灭菌。 R2A 琼脂培育基适用性查看实验 照非无菌产品微生物极限检査：微生物计数法 （公例 1105）中计数培育基适用性查看的胰酪大豆胨琼脂培育基的适用性检査 办法进行，实验菌株为铜绿假单胞菌和枯草芽孢杆菌。应契合规则。 【类别】 溶剂、稀释剂。 【储藏】 密闭保存。 2020 版《我国药典》打针用水质量应契合二部中关于打针用水的相关规则，打针 用水有必要在按捺细菌内毒素产生的条件下制备、贮存与分配。打针用水可作为配 制打针剂、滴眼剂等无菌剂型的溶剂或稀释剂，以及容器的精洗。为保证打针用 水的质量，应削减原水中的细菌内毒素，监控蒸馏法制备打针用水的各出产环节 并避免微生物的污染，应定时清洗与消毒打针用水体系。打针用水的贮存办法应 通过验证，保证水质契合质量要求，例如，引荐用户在 70℃以上保温循环。2020 版《我国药典》关于打针用水的质量规范拜见如下内容： 打针用水 Zhusheyong Shui Water for Injection 本品为纯化水经蒸馏所得的水。 【性状】 本品为无色的澄明液体；无臭。 【检査】pH 值 取本品 100ml，加饱满氯化钾溶液 0.3ml，依法测定（公例 0631）， pH 值应为 5.0?7.0。 氨 取本品 50ml，照纯化水项下的办法检査，但对照用氯化铵溶液改为 1.0ml，应 契合规则（0.000 02% ) 。 硝酸盐与亚硝酸盐、电导率、总有机碳、不挥发物与重金属 照纯化水项下的办法 查看，应契合规则。 细菌内毒素 取本品，依法查看（公例 1143），每 1ml 中含内毒素的量应小于 0.25EU。 微生物极限 取本品不少于 100ml，经薄膜过滤法处理，选用 R2A 琼脂培育基， 30?35 ℃培育不少于 5 天，依法检査（公例 1105），100ml 供试品中需氧菌总 数不得过 10cfu。 R2A 琼脂培育基处方、制备及适用性查看实验照纯化水项下的办法查看，应契合 规则。 【类别】 溶剂。 【储藏】 密闭保存。 2020 版《我国药典》灭菌打针用水质量应契合二部中关于灭菌打针用水的相关规 定，我国药典灭菌打针用水不含任何增加剂，首要用于打针用灭菌粉末的溶剂或 打针剂的稀释剂，其质量契合我国药典关于灭菌打针用水的相关规则。灭菌打针 用水灌装规范应习惯临床需求，避免大规范、屡次运用形成的污染。2020 版《中 国药典》关于灭菌打针用水的质量规范拜见如下内容： 灭菌打针用水 Miejun Zhusheyong Shui Sterile Water for Injection 本品为打针用水照打针剂出产工艺制备所得。 【性状】 本品为无色的澄明液体；无臭。 【检査】pH 值 取本品 100ml，加饱满氯化钾溶液 0.3ml，依法测定（公例 0631）， pH 值应为 5.0?7.0。 氯化物、硫酸盐与钙盐 取本品，分置三支试管中，每管各 50ml，第一管中加硝酸 5 滴与硝酸银试液 1ml，第二管中加氯化钡试液 5ml，第三管中加草酸铵试液 2ml， 均不得产生污浊。 二氧化碳 取本品 25ml，置 50ml 具塞量筒中，加氢氧化钙试液 25ml，密塞振摇， 放置，1 小时内不得产生污浊。 易氧化物 取本品 100ml，加稀硫酸 10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L） 0.10ml，再煮沸 10 分钟，粉赤色不得彻底消失。 硝酸盐与亚硝酸盐、氨、电导率、不挥发物、重金属与细菌内毒素 照打针用水项 下的办法查看，应契合规则。 其他应契合打针剂项下有关的各项规则（公例 0102）。 【类别】 溶剂、冲刷剂。 【规范】 （1）1ml （2）2ml （3）3ml （4）5ml （5）10ml （6）20ml （7） 50ml （8）500ml （9）1000ml （10）3000ml（冲刷用） 【储藏】 密闭保存。 1.5 我国 GMP 与制药用水 《我国 GMP》（2010 版）在第五章 设备的第六节中对制药用水有清晰的规则， 详细如下： 第九十六条 制药用水应当合适其用处，并契合《中华公民共和国药典》的质量 规范及相关要求。制药用水至少应当选用饮用水。 第九十七条 水处理设备及其运送体系的规划、装置、运转和保护应当保证制药 用水到达设定的质量规范。水处理设备的运转不得超出其规划才能。 第九十八条 纯化水、打针用水储罐和运送管道所用资料应当无毒、耐腐蚀；储 罐的通气口应当装置不掉落纤维的疏水性除菌滤器；管道的规划和装置应当避免 死角、盲管。 第九十九条 纯化水、打针用水的制备、贮存和分配应当可以避免微生物的繁衍。 纯化水可选用循环，打针用水可选用 70℃以上保温循环。 第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定时监测，并有相应的记载。 第一百零一条 应当依照操作规程对纯化水、打针用水管道进行清洗消毒，并有 相关记载。发现制药用水微生物污染到达戒备极限、纠偏极限时应当依照操作规 程处理。 在《我国 GMP》（2010 版）附录一 无菌药品中，对制药用水细菌内毒素的监 测要求如下： 第五十条 必要时，应当定时监测制药用水的细菌内毒素，保存监测成果及所采纳 纠偏办法的相关记载。 ? 与《我国 GMP》（1998 版）比较，《我国 GMP》（2010 版）对制药用水的 要求愈加挨近欧盟 GMP 对制药用水的要求，新版药典选用更科学的办法来检测水 质质量，引进电导和 TOC 等国外盛行的检测目标。一起，《我国 GMP》（2010 版 ）采 用 过 程 控 制 分 析 理 念 ，强 调 纯 化 水 、注 射 用 水 的 制 备 、储 存 和 分 配 应 当 能 够避免微生物的繁衍，取消了对制药用水运转温度的强制束缚；别的，《我国 GMP》 （2010 版）主张选用便于趋势剖析的办法保存数据，如制药用水的电导、TOC、 温度和微生物监测数据等，着重自动化操控与记载等办法的重要性，着重文件系 统和整个体系的可追溯性。与此一起，国家规范《GB 50913-2013 医药工艺用水 体系规划规范》与《水体系 GMP 施行攻略（2010 版）》等职业规范也为我国制 药用水体系的规划、制作、调试、验证与保护供给了技能参阅与法规主张。