欧宝体育app登录:Nature论文解读！药物发现新办法！根据人泛素衔接酶开发新的药物

　　2021年2月28日讯/生物谷BIOON/---几十年来，传统的药物发现办法在按捺疾病和缓解癌症方面稳步改善。在大多数情况下，它运作得很好。但这并不是完美的。近年来，内华达大学拉斯维加斯分校的一个试验室在药物发现的新范畴中发挥着重要效果，有或许为那些现已没有挑选的患者供给解决方案。内华达大学拉斯维加斯分校生物化学家Gary Kleiger说，“现在开端到了我

　　2021年2月28日讯/生物谷BIOON/---几十年来，传统的药物发现办法在按捺疾病和缓解癌症方面稳步改善。在大多数情况下，它运作得很好。但这并不是完美的。

　　近年来，美国内华达大学拉斯维加斯分校的研讨人员在药物发现的新范畴中发挥着重要效果，有或许为那些现已没有挑选的患者供给解决方案。

　　内华达大学拉斯维加斯分校生物化学家Gary Kleiger说，“现在开端到了咱们把传统的药物发现做到了极致的境地，咱们真的需求一些新的办法。”

　　传统的药物发现触及所谓的小分子办法。例如，要进犯癌细胞中一种导致疾病的蛋白，传统药物有必要以一种十分有针对性的办法找到这种蛋白并阻挠它的活性。这就像往棒球运动员的手套里塞了一堆水泥。

　　Kleiger说，“手套给棒球手供给了完结他的使命并接住棒球的才能。但假如咱们要拿水泥，在棒球手套的口袋里填满这些水泥，就会有效地阻挠这个棒球运动员在球队中发挥效果的才能。这便是传统药物发现的进程。”

　　但是，存在一个很大的问题。到目前为止，传统药物只具有靶向那些与疾病相关的蛋白的才能，这些蛋白也具有合适小分子办法的活性，或许像那位棒球运动员相同，在球场上积极地参加运动。这些蛋白在咱们体内的致病蛋白中所占的份额好像很小。

　　因而，正如你可以幻想的那样，Kleiger说，尽管这种形式现已协助有效地医治HIV感染和癌症，并经过运用抗生素协助医治日常疾病，但它有一些严峻波折。

　　Kleiger说，“癌细胞很聪明。它们可以十分十分快速地进化。因而，一种药物或许会在一开端发挥效果---靶向一种酶，并告知这种酶，‘中止发挥你的活性’，这可以阻挠癌细胞的成长。这些癌细胞好像处于休眠状况，但一起仍是会有一些小工作发生，终究使得这些癌细胞可以绕过这种药物。成果便是，为了坚持领先于癌症进化出耐药性的才能，咱们需求可以靶向许多额定的致病蛋白，因而，约束药物可靶向的蛋白的规模是一个严峻的下风。”

　　这种新办法运用存在于人体细胞中的一种称为泛素衔接酶（ubiquitin ligase）的人类酶宗族。酶是人体细胞中的蛋白，能加快细胞水平上发生的化学反应，并协助你的身体履行基本功能。人体中已知的蛋白大概有2万种，或许大约5~10%的蛋白是酶。

　　2000年，Kleiger作为加州理工学院的博士后研讨员，第一次对泛素蛋白发生了爱好。其时，Kleiger听说有一位研讨员所从事的范畴其时现已被认为是一个重要的范畴，但还没有彻底展开老练。

　　他说，“我不知道这个范畴会变得这么重要。我仅仅觉得这听起来真的很帅，是我想探究的东西。”

　　现在，近20年后，Kleiger和搭档们正在协助揭开泛素衔接酶如安在分子细节上发挥效果。考虑到这些泛素衔接酶正被用于一种全新类型的药物发现形式，这一点变得尤为重要。

　　与靶向在疾病中发挥积极效果的酶（如球场上的棒球运动员）不同，或许有一种办法可以靶向简直任何一种在使人生病中起效果的蛋白。Kleiger说，想想棒球队司理或老板。他说，“他们在场上不是球队的一部分，但他们仍是可以在使棒球队作业中发挥巨大的效果。假如我想去除这种蛋白，我不能用传统的办法。”

　　在Kleiger的博士后导师Ray Deshaies博士和他的协作者Craig Crews博士开端想象的特别新药的存鄙人，泛素衔接酶现在被引导到致病蛋白上，并有战略地靶向该蛋白使之遭受降解，从根本上铲除它。

　　Kleiger说，“人们如此信任这种新的医治办法，以至于现在各大制药公司都处于不同的药物开发阶段。”事实上，由制药公司Arvinas领导的一项2期临床试验现已开端在前列腺癌患者身上测验这种医治办法。“这就像是你走进了旧的击球区，现在来到了Allegiant体育场，这是一个难以置信的新球场。”

　　Kleiger说，为了有效地展开研讨，科学家们需求了解泛素衔接酶的生物学原理---这方面的研讨作业现已进行了不到30年，这在科学和发现的大方案中是很短的时间。而在这段时间里，技能现已变得愈加敏锐和高效。如此高效以至于Kleiger的协作者第一次运用新的、最先进的低温电镜，可以拍照泛素衔接酶作业时的姿态。

　　Kleiger说，“这让咱们第一次真实可以看到它们是怎么发挥效果的，这将对制药职业开发新药物的才能发生巨大影响。这确实是一个天翻地覆的时间。”

　　低温电镜可以拍照泛素衔接酶的相片，并且在坐落内华达大学拉斯维加斯分校的试验室里，Kleiger和协作者使用这些相片来估测这些酶是怎么发挥效果的。然后，他丈量“发生骤变”的泛素衔接酶的活性，假如他们的估测是正确的，那么这些骤变酶的活性应该是有缺点的。

　　这就像给一个5万年的社会供给一张自行车的图片，然后要求解说它是怎么作业的。Kleiger说，“他们或许会假定这是一辆自行车，你会用它从A点骑到B点，或许假如有一个小车衔接，你会用它来运送东西。你就得查验这个假定，这便是咱们在内华达大学拉斯维加斯分校做的工作。”

　　Kleiger查看了图片，假如是自行车，发现自行车上的一个齿轮对它的操作才能十分重要。Kleiger说，“假如你要让那个齿轮发生曲折，那么自行车就不能作业了---链条就会掉下来。咱们可以用泛素衔接酶在分子水平上做到这一点。”

　　他的研讨是与马克斯-普朗克生物化学研讨所的搭档们协作完结的，对未来怎么医治疾病有影响，特别是关于那些患有癌症以外的疾病（比方类风湿性关节炎、炎症性肠病、狼疮或多发性硬化症等本身免疫性疾病）的人来说，这或许供给了一条生命线。

　　Kleiger说，“这些都是全世界数百万人所患的疾病，所以这也是为什么这是一个好消息的原因之一。有史以来第一次，咱们看到了泛素衔接酶发挥效果的原子分辨率图片，这无疑会与正在开发使用泛素衔接酶力气的药物的制药公司发生协同效果。这真地或许会改动游戏规则。”（生物谷

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