欧宝体育app登录:2015版GMP施行攻略 制药用水--纯化水 pdf

　　水体系 GMP 施行攻略 目录 目录  1 概述 1  2 界说、用处和法规要求 2  2.1 制药用水的界说、用处  2  2.1.1  我国制药用水的界说、水质要求和运用规模  2  2.1.2  国外制药用水的界说、水质要求和用处  4  2.1.3  中外药典的扼要比照  6  2.1.4 制药用水的挑选  8  2.2 GMP 对制药用水体系的要求  10  2.2.1  我国GMP 对制药用水体系的要求  10  2.2.2  国外GMP 对制药用水体系的要求  11  3 制药用水及蒸汽体系技能要求 13  3.1 纯化水制备体系  13  3.1.1 概述 13  3.1.2 首要组件简介  13  3.1.3  典型纯化水体系的规划进程概述  22  3.2 打针用水制备体系  26  3.2.1 概述 26  3.2.2 单效蒸馏水机  26  3.2.3  多效蒸馏水机  26  3.2.4  热压式蒸馏水机  34  3.3 纯蒸汽制备体系  36  3.3.1 概述 36  3.3.2 作业原理  36  3.3.3 用处 37  3.3.4 首要检测目标  37  3.3.5 规划要求、质料要求、外表处理等  38  3.4 贮存分配体系  38  3.4.1 概要 38  3.4.2 体系规划  39  3.4.3 分配体系规划  39  3.4.4 制作资料  56  3.4.5 体系组件  58  3.4.6 有储罐和无储罐的打针用水体系比较  61  3.4.7 微生物操控规划考虑  62  3.4.8 接连的微生物操控  65  3.4.9 周期性消毒/灭菌  67  3.4.10 消毒/灭菌的体系规划  68  4 试运转和验证 71  4.1 法规要求和攻略  71  4.2 一般的进程  71  4.2.1 要害概念  71  4.2.2 首要进程和作业首要内容  72  4.2.3 项目办理［参考文献 4 ］  72  4.2.4 规划阶段［参考文献 4 ］  73  4.2.5 规划承认  83  4.2.6 试运转和验证方案［参考文献 4 ］  83  4.2.7 收购和建造［参考文献 4 ］  84  i 目录 水体系 GMP 施行攻略 4.2.8 试运转和验证［参考文献 4 ］  84  4.2.9 功能承认［参考文献 4 ］  92  4.2.10 项目竣工和文件移送［参考文献 4 ］  94  4.2.11 承认终究陈述［参考文献 4 ］  94  4.2.12 运转质量监督［参考文献 4 ］  95  4.2.13 定时功能评价［参考文献 4 ］  95  4.2.14 在整个生命期内保持承认状况［参考文献 4 ］  96  5 常见问题评论 100  5.1  原水水质  100  5.2 质料  101  5.3 粗糙度 101  5.4  电解抛光  101  5.5 死角  102  5.6 储罐液位计  105  5. 7 呼吸器和完整性测验  105  5.8 在线 在线  电导率的在线 TOC 的丈量办法  106  5.14  消毒办法的挑选  107  5.14.1 运用化学品消毒：  107  5.14.2 臭氧消毒：  107  5.14.3  热消毒：  107  5.14.4 初始消毒（环境温度体系）：  108  5.15 储罐的周转（循环）率  108  5.16 确保正压 108  5.17 取样阀  108  5.18 球阀的运用  109  5.19 余氯的操控  109  5.20 打针用水制备体系作业压力  109  5.21 水体系压力容器安全  109  5.22 怎么看待打针用水降温再升温的流程  109  6 附录 112  6.1 水的化学与微生物基础常识  112  6.1.1 物理和化学性质  112  6.1.2 有机物和微生物  114  6.1.4 微生物成长的操控［参考文献 5 ］  116  6.2 钝化  119  6.2.1 钝化程序  119  6.2.2  常用溶剂  119  6.2.3 化学试剂的运用办法  120  6.2.4 清洁和钝化检测  120  6.2.5  改善的钝化程序［参考文献 5 ］  121  6.2.6 钝化的体系预备［参考文献 5 ］  125  6.2.7 钝化用的化学试剂的处理［参考文献 5 ］  125  6.2.8 文件［参考文献 5 ］  126  参考文献 127  词汇表 128  索引 130  ii 水体系 GMP 施行攻略 配图索引 配图索引   图 2-1 制药用处水的挑选（USP32 ） 9  图 2-2 ISPE 制药工艺用水质量决策树 10  图 3-1 纯化水制备办法 13  图 3-2 反渗透单元示意图 17  图 3-3 典型的工艺流程图 25  图 3-4 多效蒸馏水机作业原理图 27  图 3-5 蒸发器别离原理图 28  图 3-6 双管板防穿插污染示意图 29  图 3-7 电抛光的原理示意图, 32  图 3-8 分批罐再循环体系 43  图 3-9 有限的运用点分支的/单向的办法 44  图 3-10 平行环路,单个罐 45  图 3-11 热贮存,热分配 46  图 3-12 常温贮存和常温分配 47  图 3-13 臭氧处理的贮存和分配 48  图 3-14 热贮存,冷却与再加热 49  图 3-15 热贮存, 自约束分配 50  图 3-16 单个运用点,蒸汽消毒 51  图 3-17 装置在次环路上的运用点 52  图 3-18 多个分支运用点的换热器 53  图 3-19 无储罐常温分配 61  图 4.1 一个制药用水体系的承认生命期。［参考文献 4 ］ 72  图 4.2 直接影响体系的 V 型图 74  图 4-3 表达产品水要害参数各个概念的联系。 83  图 4-3 产品水的要害参数 83  图 5-1 原水与制药用水 101  图 5-2 流程图一 110  图 5-3 流程图二 111  iii 表格索引 水体系 GMP 施行攻略 表格索引  表 2-1 制药用水运用规模： 2  表 2-2 《我国药典》2010 版纯化水和打针用水查验项目 3  表 2-3 为欧盟药典 6.7 对制药用水的一些要求 4  表 2-4 纯化水温度- 电导率要求表 4  表 2-5 打针用水温度- 电导率要求表 5  表 2-6 USP32 对纯化水和打针用水的要求 6  表 2-7 USP32 对纯化水和打针用水的电导率要求 6  表 2-8 纯化水检测目标中外药典比照简表 6  表 2-9 CP2010 和 EP 的电导率规范 7  表 2-10 打针用水检测目标各国药典比照简表 8  表 3-1 典型 RO 膜操作参数表 18  表 3-2 多效蒸馏水机规范 33  表 3-3 贮存和分配选项的比较 54  表 3-4 水体系规划和装置要害因素的比较照较 56  表 3-5 体系部件比较 60  表 3-6 比较打针水体系:有储罐和无储罐 62  表 3-7 比较贮存和分配操控微生物的体系规划 69  表 4-1 用于确认要害组件的表格 78  表 4-2 单体设备典型监控取样 92  表 4-3 保护 97  表 4-4 改造 98  表 4-5 规划变更 98  表 6-1 各种离子每毫克/升适当的电导率（25 ℃） 113  iv 水体系 GMP 施行攻略 1 概述 1 概述 水在制药工业中是运用最广泛的工艺质料，用做药品的成份、溶剂、稀释剂等。制药用 水作为制药质料，各国药典界说了不同质量规范和运用用处的工艺用水，并要求定时检测。 水极易繁殖微生物并助其成长，微生物目标是其最重要的质量目标，在水体系规划，安 装，验证，运转和保护中需采纳各种办法按捺其成长。 水是杰出的溶剂、尤其是与自然界失去平衡的纯化水和打针用水，具有极强的溶解能力 和很少的杂质，广泛用于制药设备和体系的清洗。 鉴于水在制药工业中的既作为质料又作为清洗剂，各国药典对制药用水的质量规范，用 途都有清晰的界说和要求；各个国家和安排的 GMP 将制药用水的出产和贮存分配体系视为 制药出产的要害体系，对其规划，装置，验证，运转和保护等提出清晰要求。在攻略第二章 将详细介绍我国和其他国家药典和 GMP 对制药用水的要求。 我国幅员辽阔，各地水质不同，时节的改变也会导致水质的巨大改变，我国制药企业使 用的开始质料水未必终年契合饮用水的规范要求，需将其顺次处理成饮用水，纯化水，打针 用水等制药用水，合适不同的工艺需求。在攻略第三章中将介绍制药用水处理的各种技能， 工艺和设备。 制药出产中其它质料、辅料、包装资料是按批查验和开释的，而作为质料的制药用水（饮 用水，纯化水或打针用水）一般是经过管道接连流出的，随时取用的，其微生物特点等质量 目标一般无法接连地实时检测到。一般是先运用到产品中， 若干天后才干知道其微生物指 标是否合格，为确保制药用水体系出产出的水在任何时候是好的， 即水体系出产质量的稳 定性和一致性是各国药品监管部分和制药企业一起重视的重大问题。各国 GMP 对水体系的 规划和验证有严格要求，第四章将介绍水体系的规划和验证。 在水体系的规划、验证和运转进程中，制药企业、药监部分都遇到各式各样的疑问、问 题和争议，咱们参照世界安排尤其是 ISPE （世界制药工程协会）的攻略和工程实践，在第 五章对常见问题进行了评论。 第六章介绍一些关于水的化学和微生物常识以及水体系的钝化技能。 1 2 界说、用处和法规要求 水体系 GMP 施行攻略 2 界说、用处和法规要求 2.1 制药用水的界说、用处 制药用水一般指制药工艺进程中用到的各种质量规范的水。 对制药用水的界说和用处，一般以药典为准。 各国药典对制药用水一般有不同的界说、不同的用处规则。 2.1.1 我国制药用水的界说、水质要求和运用规模 【法规要求】 在《药品出产质量办理规范》2010 修订版公例和附录中有如下要求： 《药品出产质量办理规范》2010 修订版： 第九十六条 制药用水应合适其用处，并契合《中华人民共和国药典》的质量规范及相关要 求。制药用水至少应选用饮用水。 第一百条 应对制药用水及原水的水质进行定时监测，并有相应的记载。 附录 1 第五十条 无菌质料药的精制、无菌药品的制造、直触摸摸药品的包装资料和用具 等终究清洗、 A/B 级区内消毒剂和清洁剂的制造用水应契合打针用水的质量规范。 附录2 ：质料药 第十一条 非无菌质料药精制工艺用水应至少契合纯化水的质量规范。 附录 5：中药制剂 第三十三条 中药材洗刷、滋润、提取用工艺用水的质量规范不得低于 饮用水规范，无菌制剂的提取用工艺用水应选用纯化水。 在《我国药典》2010 版附录中，有以下几种制药用水的界说和运用规模： 饮用水：为天然水经净化处理所得的水，其质量有必要契合现行中华人民共和国国家规范 《日子饮用水卫生规范》。 纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适合的办法制得的制药用水。 不含任何添加剂，其质量应契合纯化水项下的规则。 打针用水： 为纯化水经蒸馏所得的水。应契合细菌内毒素实验要求。打针用水有必要在 避免细菌内毒素发生的规划条件下出产、储藏及分装。其质量应契合打针用水项下的规则。 灭菌打针用水：本品为打针用水照打针剂出产工艺制备所得。不含任何添加剂。 表 2-1 制药用水运用规模： 类 别 应 用 范 围 2 水体系 GMP 施行攻略 2 界说、用处和法规要求 药品包装资料粗洗用水、中药材和中药饮片的清洗、滋润、提取等用 水。 饮用水 《我国药典》一起阐明，饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具 的粗洗用水。除还有规则外，也可作为药材的提取溶剂。 非无菌药品的配料、直触摸摸药品的设备、用具和包装资料终究一次 洗刷用水、非无菌质料药精制工艺用水、制备打针用水的水源、直触摸摸 非终究灭菌棉织品的包装资料粗洗用水等。 纯化水 纯化水可作为制造一般药物制剂用的溶剂或实验用水；可作为中药注 射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、外用制剂制造用溶 剂或稀释剂；非灭菌制剂用用具的精洗用水。也用作非灭菌制剂所用饮片 的提取溶剂。纯化水不得用于打针剂的制造与稀释。 直触摸摸无菌药品的包装资料的终究一次精洗用水、无菌质料药精制 工艺用水、直触摸摸无菌质料药的包装资料的终究洗刷用水、无菌制剂的 打针用水 配料用水等 打针用水可作为制造打针剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精 洗。 灭菌打针 灭菌打针用灭菌粉末的溶剂或打针剂的稀释剂。其质量应契合灭菌注 用水 射用水项下的规则。 制药工艺用水的质量规范 在《我国药典》2010 版中，规则纯化水查看项目包含酸碱度；硝酸盐；亚硝酸盐；氨； 电导率；总有机碳；易氧化物；不挥发物；重金属；微生物极限，其间总有机碳和易氧化物 两项可选做一项。与 2005 版比较，增加了电导率和总有机碳的要求，取消了氯化物、硫酸 盐与钙盐的查验项目。 在《我国药典》2010 版中，规则打针用水查看 pH 值；氨；硝酸盐与亚硝酸盐、电导率、 总有机碳、不挥发物与重金属；细菌内毒素；微生物极限。与 2005 版比较，增加了电导率 和总有机碳的要求。 在《我国药典》2010 版中，规则灭菌打针用水查看 pH 值；氯化物、硫酸盐与钙盐；二 氧化碳；易氧化物；硝酸盐与亚硝酸盐、氨、电导率、不挥发物与重金属；细菌内毒素。 表 2-2 《我国药典》2010 版纯化水和打针用水查验项目 查验项目 纯化水 打针用水 3 2 界说、用处和法规要求 水体系 GMP 施行攻略 酸碱度 契合规则 pH 5-7 硝酸盐

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