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　　制药用水攻略 1 目录 一．总述 （一） 制药用水 （二） 水体系 二．界说 三．水的质量规范 （一） 饮用水 （二） 纯化水 （三） 打针用水 （四） 非药典要求用水 四．饮用水、非药典要求用水及药典要求用水的运用 （一） 饮用水 （二） 非药典要求用水 （三） 药典要求用水 五．药典要求用水制作体系的规划 （一） 水纯化办法 （二） 总规划 （三） 纯化水 （四） 打针用水 六．水体系储罐及环路的规划 （一） 整体要求 （二） 典型的纯化水贮存及分配环路办法 （三） 典型的打针用水贮存及分配环路办法 （四） 储罐 （五） 呼吸滤器 （六） 管道 （七） 循环泵 （八） 热交换器 （九） 运用点 （十） 进程丈量与操控 七．建材及办法 （一） 纯化水与打针用水 （二） 绝热 （三） 其它 八．水体系的试运转与验证 （一） 试运转 （二） 体系承认文件 （三） 体系承认及其取样程序 （四） 查验规范及验证陈述 （五） 改变操控与再承认 九．水体系的日常监控 （一） 饮用水 （二） 工艺水体系 （三） 纯化水与打针用水 2 十．水体系日常运转及维护保养 （一）清洁与钝化 十一． 实验室用水 十二． 取样 （一） 取样规程 （二） 纯化水体系代表性取样点的挑选 （三） 取样操作和检测 十三． 参阅文献 3 一．总述 （一） 制药用水 在药品制作进程不同阶段的工艺用水及其检测进程中，水是运用最广泛的物质、 质料或开始物料。药品的不同给药办法，决议了水的不同质量等级需求。用于药 品制作进程不同阶段的工艺用水及实验室用水均需满意各自的要求。 在整个处理、贮存和分配进程中，水的质量 （包含微生物学和化学质量）操控是 人们重视的焦点。与其他产品和组份不同，水一般依据需求从水体系中取得，使 用前不经过质量查验或批质量点评程序。因而，应当确保其质量契合特定的规范。 别的，某些微生物查验或许需求一段培育时刻，因而，其查验成果很或许滞后于 水的运用。应优先考虑操操控药用水的微生物学质量。某些微生物或许在水处理 单元、贮存和分配环节繁衍。经过日常的消毒和各种避免微生物繁衍的办法以尽 量避免生物污染至关重要。 （二）水体系 制药用水的出产、贮存和分配体系的规划、选材、建造、设备、试运转、验证和 维护，应能确保其能够可靠地出产具有相应质量的水。水体系不该超规划负荷生 产。水的出产、贮存和分配办法应能避免超出答应规模的微生物、化学和物理（如 尘埃和脏物）污染。 在设备、试运转、验证和方案外维护、改变后，水体系应经过质量确保部分的批 准方可运用。按预先同意的方案进行预防性维护后，不必经同意即可运用。 应该定时监测原水和产水的质量，其化学、微生物、必要时细菌内毒素污染。应 监控水纯化、贮存和分配体系的功用。监测成果和所采纳的办法应予记载并保存 规则的时刻。 水体系进行化学消毒之后，应有经过验证的冲刷程序，以确保消毒剂被有用去除。 4 二．界说 生物膜 指附着在外表的微生物集团，多以有机复合体的办法出现。 冷点 指在对水体系进行热处理灭菌或消毒时，体系中温度最低的方位。它是无菌确保 中最为要害的方位。 在热消毒环路中，冷点一般坐落消毒用热交换器的进口。在热灭菌环路中，冷点 一般坐落灭菌用热交换器的进口、呼吸滤器的出口以及与空气联接的位点。 药典要求用水 指经过蒸馏或其它纯化工艺制备的水，其理化和微生物学目标相当于或高于蒸馏 处理过的水。 电导率 指水体系中离子引起的电子活动。 死角 指在水体系中的某一方位，它约束或阻断了部分的水流。一般死角坐落支路，其 长度超越主管道外径的三倍。 主管道到中心阀的间隔，有必要小于支路直径的三倍。 饮用水 指由集中式供水单位直接供给居民作为饮用和日子的水，该水的水质有必要确保居 民毕生饮用安全。 原水 （质料水，二次供水） 指用水单位将来自城市集中式供水体系的日子饮用水加压、贮存、再处理 （如过 滤、软化、矿化、消毒等）后，经管道输送给用户的供水办法。 功用组合 指具有类似结构与意图的运用点的组合，如一系列组合管道、结晶设备、离心机 等。功用组合的设备应尽或许挨近，在与总环路和次级环路接合处不留死角。 纯化水 指一般状况下，用以制备非无菌及热原制剂的水，在药典中对纯化水进行了界说。 契合内毒素测验的纯化水可用于出产透析液。 监控点 指一个取样阀，用来对水体系进行验证或日常监控。一般从该阀中能够得到具有 代表性的样品。 5 离线取样 指从储罐和分配体系中经过取样阀人工取水，送至实验室进行水质剖析。 在线记载 TOC 指水体系中装备的检测及记载设备，如电导率仪、总有机碳 （ ）检测器。这 些在线设备能够替代实验室检测，它须在完全契合GMP 的要求下操作运用，定 期校验和维护。验证在线记载和离线检测是必要的。 出产工艺用水 指用于包含质料药在内的药品，在出产、检测、加工、制造进程中用到的水。 采样点 指水体系内部在一个设备，应规划成能从中能得到非污染的、有代表性的水样。 消毒 指经过累积加热、化学物质或其它有用手法对要害设备及分配触摸外表进行恰当 的处理，以到达有用损坏微生物活细胞，即而下降有害微生物的数量为意图。有 5 LOG 99.999% 效办法挑选的理论点评值为微生物下降 个 值，相当于 。 超热水 指超越沸点的水。从物理学视点，超热 （有时指欢腾推迟）是指一个液体加热 到超越其规范沸点而没有实践欢腾的现象。 TOC 总有机碳 （ ） 指以碳为检测值，直接检测水中有机物分子存在的目标。 无菌 指没有活的微生物体存在。一个产品的无菌性不能由检测成果作担保，而应经过 有用的出产工艺验证为确保。 运用点 指水的运用点。运用点一般坐落水体系的边际。 打针用水 指用于溶解或稀释打针用的药物或制剂，或许用于制备无菌的打针用水的水。在 药典中对打针用水进行了界说。 最差方位 指水体系中简单出现异常状况的方位，在这个方位或许是制水的最远端、温度或 流速最低点以及死角的结尾。 戒备限 是指微生物某一污染水平，监控成果超越它时，标明制药用水体系有违背正常运 行条件的趋势。戒备水平的涵意是报警，尚不要求采纳特别的纠偏办法。 6 举动限 纠偏限是指微生物污染的某一极限，监控成果超越此极限时，标明制药用水体系 现已违背了正常的运转条件，应当采纳纠偏办法，使体系回到正常的运转状况。 7 三． 水的质量规范 （一）饮用水 饮用水应在没有可致产品污染的缺点的管道体系中接连正压供给。 天然水或储藏水除做了有限的处理外，直接构成饮用水。天然水源包含泉流、井 水、河水、湖水和海水。水源的状况和条件决议了所需的处理办法，以供人员安 全消费 （饮用）。典型的处理包含软化，某些离子的去除，削减微粒，以及抗菌 处理。公共饮用水体系的水源，一般来自于多种上述所列天然水源。市政供水机 构一般承当质量查看工作，确保供水契合饮用水规范。 饮用水的质量，在WHO 的饮用水攻略、ISO 的规范，各国和区域规范中都有规则。 在我国，饮用水应该契合 《中华人民共和国国家规范日子饮用水卫生规范》的相 关规则。 表3.1 日子饮用水水质惯例查验项目及限值 项 目 限 值 感官性状和一般化学目标色 色度 不超越15度，并不得出现其它异色 浑浊度 不超越1度 （NTU）①，特殊状况下不超越5度 （NTU） 臭和味 不得有异臭、异味 肉眼可见物 不得含有 PH 6.5～8.5 总硬度 （以CaCO3计） 450 (mg/L) 铝 0.2 (mg/L) 铁 0.3 (mg/L) 锰 0.1 (mg/L) 铜 1.0 (mg/L) 锌 1.0 (mg/L) 蒸发酚类 （以苯酚计）0.002 (mg/L) 阴离子合成洗涤剂 0.3 (mg/L) 硫酸盐 250 (mg/L) 氯化物 250 (mg/L) 溶解性总固体 1000 (mg/L) 耗氧量 （以O2计） 3 (mg/L)，特殊状况下不超越5mg/L② 毒理学目标 砷 0.05 (mg/L) 镉 0.005 (mg/L) 8 铬 （六价） 0.05 (mg/L) 氰化物 0.05 (mg/L) 氟化物 1.0 (mg/L) 铅 0.01 (mg/L) 汞 0.001 (mg/L) 硝酸盐 （以N计） 20 (mg/L) 硒 0.01 (mg/L) 四氯化碳 0.002 (mg/L) 氯仿 0.06 (mg/L) 细菌学目标 细菌总数 100 (CFU/mL)③ 总大肠菌群 每100mL水样中不得检出 粪大肠菌群 每100mL水样中不得检出 游离余氯 在与水触摸30分钟后应不低于0.3mg/L ，管网末稍水不该低 于.05mg/L （适用于加氯消毒） 放射性目标④ 总α放射性 0.5 (Bq/L) 总β放射性 1 (Bq/L) 注：①表中NTU为散射浊度单位。②特殊状况包含水源约束等状况。③CFU为菌 落构成单位。④放射性目标规则数值不是限值，而是参阅水平。放射性目标超越 表1中所规则的数值时，有必要进行核素剖析和点评，以决议能否饮用。 若饮用水直接用于药品出产的某些阶段，或用作出产较高质量的制药用水，应在 运用点定时查验以承认其质量契合饮用水的规范。 （二）纯化水 纯化水至少由饮用水经过去离子、反渗透、蒸馏及其它适合的办法制备。应该所 在国家药典关于化学和微生物极限的质量规范，应维护其不被再次污染和微生物 繁衍。 表 3.2 纯化水欧、美、中现行药典规则比照表 2005 5 ** 我国药典 欧洲药典第 版 USP31* 本品为蒸馏法、离子交换 为契合法定规范的饮用水经 由契合美国环境维护协会 来历 法、反渗透法或其他适合 蒸馏、离子交换或其它适合 或欧共体或日本法定要求 办法制得 办法制得。 的饮用水经适合办法制得。 无色弄清液体，无臭， 无色弄清液体，无臭，无 性状 / 无味 味 酸碱度 契合规则 / / 氨 ≤0.3μg/ml / / 9 氯化物、硫酸盐与钙 盐、亚硝酸盐、二氧 契合规则 / / 化碳、不蒸发物 硝酸盐 ≤0.06μg/ml ≤0.2μg/ml / 重金属 ≤0.3μg/ml ≤0.1μg/ml / 用于出产渗析液时方控 铝盐 / / 制此项 易氧化物 契合规则 契合规则 / 总有机碳 （TOC） / ≤0.5mg/L(≤500ppb 碳 ) ≤0.5mg/L(≤500ppb 碳 ) ≤4.3μS/cm(20 ) 电导率 / ℃ 契合规则 细菌内毒菌 / ≤0.25EU/ml / 契合规则(用于制备无菌制 无菌查看 / / 剂时操控) 微 生物 纠偏 极限 ≤100CFU/ml*** ≤100CFU/ml ≤100CFU/ml (action limit) *美国药典中规则：(1)企业自用的纯水监测TOC和电导率，供商用的纯水，应契合无菌纯水 的实验要求。上表中所列为企业自用纯水的监测项目。(2)纯水不得用于制备肠外制剂 （注 射剂）。 **欧洲药典中TOC和易氧化物项目，可任选一项监控；电导率按温度与电导率要求表确认， 上表中仅列出了20℃时对应的电导率值。 ***我国药典中只要一极限，未区别纠偏极限与其它极限。 纯化水出产和贮存期间，应有恰当办法确保对总好氧菌数进行有用的操控及监 控。应树立恰当的戒备限及举动限以便及时发现不良趋势。一般状况下，纠偏限 度为好氧菌总数

　　100cfu/ml(欧洲药典2.6.12 节)，选用过滤法，用琼脂培育基培 养。采样量依据估计的成果来定。欧洲药典还规则：纯化水贮存及分配体系的设 计应能避免微生物成长和免遭其它污染物污染。 此外，关于总有机碳的检测，最好选用在线ppb 碳 )限 度；条件不答应时，能够用可氧化物质的检测在替代，即在100毫升水样中加及 稀硫酸r10毫升和0.02m 的高锰酸钾0.1毫升，加热5分钟，溶液始终保持弱粉 赤色。 应按照药典中描绘的温度补偿办法对电导率进行离线或许或许的话在线检测。如 下表所示，在相应温度下对应的电导率值不该超越表中的数值。不在表中的所例 温度值的温度对应电导率值，应在表中相邻两温度对应电导率值之间。 制药企业能够依据内部源流程进行规则当水质检测成果超越戒备限及举动限时 应采纳的办法。如，电导率超越举动限，则发动第二级取样及检测（同药典要求）， 生成误差陈述，必要时物料作废。 10 表 3.3 水的电导率 温度规模 （℃） 温度 （℃） 电导率极限 （μs/cm）

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